[发明专利]一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法

说明书

本发明属于属于药物合成领域，具体涉及一种4’‑表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法，利用该中间体化合物可简单、高效、廉价地得到纯度较高的盐酸表阿霉素的重要中间体4’‑表柔红霉素。本发明提供的中间体化合物对水的敏感性低、稳定性较高，其制备方法所用试剂廉价易得、操作步骤简便易行、后处理简便，合成的4’‑表柔红霉素质量稳定、收率高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法。

背景技术

盐酸表阿霉素(epirubicin hydrochloride，EPI，又名表柔比星、法码新)，化学名(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，是第三代蒽环抗生素类抗肿瘤药物，主要作用机制是直接嵌入DNA的碱基对之内，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而发挥抗肿瘤作用，EPI能抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物，EPI对家兔的心脏毒性仅为多柔比星的1/4，即心脏毒性及其他毒性更小，安全剂量范围更大。EPI对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。EPI的结构式如下式I所示：

现有技术中盐酸表阿霉素可经全合成、发酵或半合成制得，全合成为早期的制备方法，反应路线长、操作繁琐、收率低；CN102154192A公开了一种产表阿霉素的假单胞工程菌，通过该方法所得的表阿霉素的发酵单位较低，目前还不具有工业化意义；半合成则是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料化学合成得到盐酸表阿霉素。

盐酸表阿霉素通常是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料通过半合成制得，例如US4345068以盐酸柔红霉素为原料的合成路线如下：

通过上述合成路线中可知，4’-表柔红霉素是制备盐酸表阿霉素的关键中间体，结构式如式II所示：

以盐酸柔红霉素为原料制备4’-表柔红霉素需经三氟乙酰化、4′-位羟基的翻转、脱保护等步骤，文献路线的主要区别在于4′-位羟基的翻转方式。

现有技术中的4′-位羟基翻转方式主要有Mitsunobu法和Swern氧化还原法，Mitsunobu法操作复杂，所用试剂昂贵，总收率较低(30％)，例如US5945518和US5874550，因此在工业生产中多采用Swern氧化还原法。Swern氧化还原法方法步骤短、成本低，但仍存在以下不足：使用硼氢化钠或其类似物等还原剂还原羰基时，产物具有一定的构型选择性，但仍需柱层析分离异构体杂质；并且，分子结构中的13位羰基易被还原，使得收率和纯度降低，例如WO2006096665A、CN101341166A和CN103204888A，WO2006096665使用选择性较高的硼氢化物衍生物，并进行卤化反应提高反应的收率和纯度，但存在反应条件苛刻，反应周期长，纯度不高，收率仍有待提高。

综上，4’-表柔红霉素的制备方法中存在反应路线长、操作复杂、所用试剂昂贵、收率和纯度低、分离纯化困难、分子结构中的13位羰基易被还原、需使用有毒或环境污染严重的催化剂、生产成本高，不利于进行工业化大生产。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法，利用该中间体化合物可简单、高效、廉价地得到纯度较高的盐酸表阿霉素的重要中间体4’-表柔红霉素。

一种4’-表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式VIII所示：

一种4’-表柔红霉素的中间体化合物，结构式如式IV所示：