[发明专利]一种舒巴坦钠的制备方法有效
申请号: | 202010801892.0 | 申请日: | 2020-08-11 |
公开(公告)号: | CN112062779B | 公开(公告)日: | 2021-07-30 |
发明(设计)人: | 贾全;胡利敏;任峰;田洪年;张建丽;魏宝军;刘树斌;杨梦德;贺娇 | 申请(专利权)人: | 华北制药河北华民药业有限责任公司 |
主分类号: | C07D499/16 | 分类号: | C07D499/16;C07D499/86 |
代理公司: | 石家庄众志华清知识产权事务所(特殊普通合伙) 13123 | 代理人: | 张建 |
地址: | 052165 河北省*** | 国省代码: | 河北;13 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 舒巴坦钠 制备 方法 | ||
本发明公开了一种舒巴坦钠的制备方法,属于医药技术领域,包括以下步骤:A将舒巴坦酸加入无水乙醇中,搅拌溶解得到酸性溶液;B将三水醋酸钠加入95%乙醇中,搅拌溶解得到碱性溶液;C将磷酸盐混合物加入95%乙醇中,搅拌溶解得到底液;D向步骤C的底液中同时加入步骤A中的酸性溶液和步骤B中的碱性溶液,并控制过程中酸性溶液和碱性溶液的流加速率;E加入晶种,搅拌养晶;F通过气液两相喷嘴加入氮气和无水乙醇;G降温养晶,过滤,真空干燥,出料。本发明制备舒巴坦钠的方法,可有效改善产品比容、流动性等质量指标,提升产品含量,制备出高纯度舒巴坦钠。
技术领域
本发明涉及一种舒巴坦钠的制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂,其与青霉素类或头孢菌素类药物联用,一般可以出现明显的协同作用,极大地提高了前者的抗菌活性,也扩大了抗菌谱,对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强,适用于呼吸系统等感染。舒巴坦钠为白色或类白色结晶性粉末;微有特臭,味微苦。在水中易溶,在甲醇中微溶,在乙醇中极微溶解,在丙酮或醋酸乙酯中几乎不溶。其化学名为:(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物,结构式如下:
关于舒巴坦钠制备方法及无菌结晶工艺介绍不多,专利与文献中介绍的方法主要如下:专利CN101696211B提供了一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法,需用离子交换树脂法制备,再进行洗脱和分离,工艺复杂,操作繁琐,成本高;专利CN108690050B提供了一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法,可有效改善产品色级质量指标,提升产品收,制备出高纯度舒巴坦钠,但是反应中用到了多种有机溶剂的混合物,如甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇,不利于溶媒回收利用,对环境也造成污染。
发明内容
本发明提供一种舒巴坦钠的制备方法,可有效改善产品比容、流动性等质量指标,提升产品含量,制备出高纯度舒巴坦钠,本发明所采取的技术方案是:
一种舒巴坦钠的制备方法,其特征在于:操作步骤如下:
A将舒巴坦酸加入无水乙醇中,搅拌溶解得到酸性溶液;
B将三水醋酸钠加入95%乙醇中,搅拌溶解得到碱性溶液;
C将磷酸盐混合物加入95%乙醇中,搅拌溶解得到底液;
D向步骤C的底液中同时加入步骤A中的酸性溶液和步骤B中的碱性溶液,并控制过程中酸性溶液和碱性溶液的流加速率;
E加入晶种,搅拌养晶;
F通过气液两相喷嘴加入氮气和无水乙醇;
G降温养晶,过滤,真空干燥,出料。
本发明技术方案的进一步改进在于:步骤A中无水乙醇体积(ml)用量为舒巴坦酸质量(g)3~5倍,溶解温度为10℃-15℃。
本发明技术方案的进一步改进在于:步骤B中所述的三水醋酸钠与舒巴坦酸摩尔比为(1~1.10):1,95%乙醇体积(ml)用量为三水醋酸钠质量(g)1.5~2倍,溶解温度为60℃~70℃。
本发明技术方案的进一步改进在于:步骤C中所述的磷酸盐混合物为磷酸二氢钾与磷酸氢二钠1:1混合物,磷酸盐混合物质量为舒巴坦酸质量的0.5%,95%乙醇体积(ml)用量为磷酸盐混合物质量(g)100~150倍。
本发明技术方案的进一步改进在于:步骤D中所述的酸性溶液流加速率为2~4ml/min,碱性溶液流加速率为0.5~1ml/min。
本发明技术方案的进一步改进在于:步骤E中所述的晶种用量为舒巴坦酸质量的5%。
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