[发明专利]一种恩扎卢胺软胶囊及其制备方法

说明书

本发明名称为一种恩扎卢胺软胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明提供一种恩扎卢胺软胶囊，包含内容物和囊壳，内容物中包含活性成分恩扎卢胺和药学上可接受的药用辅料，恩扎卢胺占内容物总重量的3.5％‑4.5％；药用辅料包含长链脂肪酸甘油酯、纯化水M和抗氧剂，纯化水M的用量为内容物总重量的0.5％‑5.0％。本发明还提供上述药物组合物的制备方法。本发明在内容物的配料工艺中，加入纯化水M与长链脂肪酸甘油酯溶剂混合作为药物的混合溶剂，能够显著缩短药物的溶解时间，提高本发明的恩扎卢胺软胶囊的生产效率、降低生产成本、有利于工业化生产。且最终制备得到的恩扎卢胺软胶囊质量稳定可靠，有关物质含量符合要求。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种恩扎卢胺软胶囊及其制备方法。

背景技术

前列腺癌是北美和欧洲男性最常见的恶性肿瘤，在癌症导致的死亡中仅次于肺癌排第2位。而近年来，我国前列腺癌的发病率呈现明显持续增长，前列腺癌正在成为严重影响我国男性健康的泌尿系统恶性肿瘤。转移性前列腺癌前期以内分泌治疗为主，大多数前列腺癌患者经过雄激素去势治疗(androgen deprived therapy，ADT)后，只有18～24个月的缓解期，最终发展为去势抵抗前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)。雄激素受体(androgens receptor，AR)通路在前列腺癌的发生、进展过程中发挥关键作用，甚至可使癌细胞在最小的雄激素水平下继续生长，故AR信号传导通路是研发新型前列腺癌药物的理想靶点。

恩扎卢胺(enzalutamide，MDV3100，商品名Xtandi)是第2代雄激素受体拮抗药，是一种针对雄激素受体(AR)信号传导通路的新型药物，该药可作用于雄激素受体信号通路的不同阶段，其可竞争性抑制雄激素与受体的结合，并抑制雄激素受体的核转位及与DNA的相互作用。恩扎卢胺在临床试验中表现出较强的抗肿瘤效应和较小的不良反应，于2012年8月31日获美国FDA批准上市，适应证为转移性去势抵抗性前列腺癌，2014年9月10日FDA补充批准恩扎卢胺为没有接受化疗的转移去势抵抗性前列腺癌患者的一线用药。同年，英国国立临床疗效研究所(NICE)最终指南推荐恩扎卢胺用于前列腺癌的治疗。

恩扎卢胺治疗去势抵抗性前列腺癌具有良好的临床效果，但恩扎卢胺药物制剂存在一些技术问题尚未解决。根据FDA公布的资料，恩扎卢胺属于BCSⅡ类，溶解性差，在制备制剂过程中溶解时间长，导致工艺成本增加，且由于恩扎卢胺在配料过程中溶解时间长，也增加了样品质量风险，如药物含量下降、有关物质升高、微生物超标。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供一种工艺简单、生产效率较高、质量稳定、适合规模化生产的恩扎卢胺软胶囊及其制备方法。

本发明人通过研究发现，在配料工艺中，加入纯化水与长链脂肪酸甘油酯混合作为药物的混合溶剂，能够显著缩短配料时间，提高恩扎卢胺软胶囊的生产效率，降低生产成本，有利于工业化生产。

本发明文本中，术语“内容物”是指包裹于囊壳内的物质。

本发明的创新点在于：恩扎卢胺难溶于水，在长链脂肪酸甘油酯，如单亚油酸甘油酯、大豆油、辛酸癸酸单双甘油酯、中联甘油三酸酯等油脂类溶剂中溶解度不大，溶解工艺有一定难度。基于恩扎卢胺在水中难溶，在配料过程中不应引入纯化水，但发明人发现：通过本发明的配料方法，即在内容物配料过程中加入纯化水却能够促使药物在混合溶剂中快速溶解，与不加入纯化水相比溶解速度大幅提高，从而在保证产品质量的基础上，提高了生产效率。且采用上述配制方式制备得到的恩扎卢胺软胶囊，将内容物水分控制在2.0％-5.0％，产品质量稳定。

本发明提供一种恩扎卢胺软胶囊，包含内容物和囊壳，内容物中包含活性成分恩扎卢胺和药学上可接受的药用辅料，活性成分恩扎卢胺占内容物总重量的3.5％-4.5％。药用辅料包含长链脂肪酸甘油酯、纯化水M和抗氧剂，纯化水M的用量为内容物总重量的0.5％-5.0％。优选地，纯化水M的用量为内容物总重量的1.0％-3.0％。