[发明专利]一种左乙拉西坦3D打印制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物和制剂领域，涉及一种左乙拉西坦3D打印制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种左乙拉西坦3D打印制剂，包括占制剂重量40％‑70％的左乙拉西坦，以及填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、抗氧剂和粘合剂；其中，所述左乙拉西坦3D打印制剂的粗糙度特征值根均方高度(Sq)不高于45μm、算术平均高度(Sa)不高于40μm、最大高度(Sz)不高于350μm。本发明的制剂具有优越的表面光洁度，可以实现数秒内的快速释药，同时可以实现药物剂量的灵活调整，并极大地提高了儿童用药的顺应性。

技术领域

本发明属于药物和制剂领域，涉及一种左乙拉西坦3D打印制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种左乙拉西坦片剂例如左乙拉西坦分散片，以及一种利用3D打印技术制备该左乙拉西坦片剂例如左乙拉西坦分散片的方法。特别地，涉及适用于儿童给药的左乙拉西坦3D打印片剂。

背景技术

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，是临床上应用最为广泛的广谱抗癫痫药物之一。左乙拉西坦极易溶解并且具有高渗透性，口服后迅速吸收，绝对生物利用度接近100％，呈线性代谢，个体内和个体间差异小，没有性别、种族差异性和生理节奏差异。由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测。左乙拉西坦的结构式如下面的式A所示：

儿科患者是一个特殊的用药群体，不同年龄段的儿童对于药物剂量的需求不同，而且儿童用药顺应性会受到药物味道、颜色和表面纹理的影响。对于儿童制剂，目前仍存在一系列的问题，比如缺乏合适的剂型、缺乏合适的剂量、用药依从性较差、临床用药依据不足、赋形剂缺乏儿科人群安全性数据等等。

固体制剂以其稳定性好、服用方便、便于携带等诸多优势，一直是应用最为广泛的一类剂型。对于固体制剂，即使成年人也会有25％以上的患者出现吞咽困难的情况，儿童则更甚，吞咽困难一直是儿童服药的一大难题。儿童的吸收系统和代谢系统均未发育完全，药效学、药物代谢动力学、毒物代谢动力学特征与成人都有明显的差异。儿童常常被称作“小大人”，但在用药上绝不能简单视为微缩版的成人。很多时候儿科医师只能凭借临床经验用药，将成人剂量进行调整，处方中经常出现“半片”的用量描述，带来很多不便，而且切碎片剂有可能破坏制剂结构从而导致风险。

此外，儿童对药物的形状、色彩、味道要求较高，对于目前上市的剂型经常拒绝服药，如果医务人员或家长在哄劝无效时采用强迫手段，造成患儿的挣扎、拒绝、哭闹、恐惧，从而导致呕吐、药物摄入量不足等情况就会阻碍治疗的顺利进行，并使儿童心理蒙受创伤。世界范围内都存在儿科药物剂型规格不完整，甚至不适合儿科临床使用的情况，给儿童患者的治疗带来很大困难。因此，现在的药物制剂远远不能满足儿童用药的需求。尽管近些年在儿童制剂方面取得了重大进展，但以上问题仍然是目前制药技术不得不面对的巨大挑战。因此，需要创新的制造技术来满足儿童个性化的用药需求，实现儿童制剂的“量身定制”。

3D打印技术是通过计算机辅助设计模型，以数字模型文件(通常是STL或PLY格式)为基础，运用不同材料，通过逐层打印的方式来构造物体，最终把计算机上的蓝图变成实物的技术。3D打印也被称作“快速成型”，“固体自由成型”和“增材制造”。3D打印技术具有较高的灵活性，可通过模型设计控制打印过程，制备出具有各种几何形状和功能的个性化产品。作为一种新型技术平台，3D打印在产品设计复杂度、产品个性化和按需制造方面具有极大的优势，可以很好的解决现有制剂技术的不足，使用3D打印技术制造儿童制剂是一种很有前途的方法，并且可以促进向更个性化治疗药物的过渡。

目前应用在药物制剂领域的主要3D打印技术包括：粘结剂喷射技术、材料挤压技术和立体光固化成型技术。其中，粘结剂喷射技术是用于制剂生产的主要3D打印技术。由于与传统制剂生产中使用的制粒技术有诸多相似之处，与其他3D打印技术相比，粘结剂喷射技术有广泛可选的原辅料种类并且在药物制剂中的应用前景广阔。此外，通过适当的设备改造和优化，粘结剂喷射技术是最可能满足药品商业生产的3D打印技术。