[发明专利]二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物及其制备和在炎症性皮肤病中的应用

说明书

本发明属于药物小分子技术领域，具体公开了一种全新的二‑(苯并咪唑)‑1,2,3‑三唑衍生物及其制备和应用。本发明研究发现，所述的全新的化合物，在炎症性皮肤病方面具有优异的药效、较低的毒副作用，在炎症性皮肤病的药物开发方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及到一种药物活性小分子。

背景技术

炎症性皮肤病，包括银屑病、副银屑病、玫瑰糠疹、皮肤型红斑狼疮等，是一类常见的由免疫细胞和角质形成细胞共同介导的皮肤病。这类疾病发病率高，患者人数众多，对人们的学习、生活、工作造成很大影响。天然免疫系统的异常应答、T淋巴细胞的异常激活、各种炎症性细胞因子及其靶细胞(角质形成细胞)在炎症性皮肤病发病机制中起到重要作用。其中，辅助性T细胞(TH细胞)免疫失衡导致的一系列炎症反应在炎症性皮肤病中较为常见。TH细胞在一些抗原提呈细胞及天然免疫细胞的刺激下，各细胞亚群之间的免疫平衡发生紊乱，导致白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等炎症细胞因子分泌异常，这些炎症细胞因子进一步作用于角质形成细胞，诱发皮肤屏障受损。已有研究证明，银屑病发病的关键机制为：银屑病患者皮损组织中异常活化和分化的T_H17及T_H1细胞增加，这些细胞通过分泌IL-17、IL-23、IFN-γ等炎症因子，促进角质形成细胞过度增殖，角质形成细胞亦可分泌多种炎性因子和趋化因子如IL-17C、TNF-α、IL-8、IL-1α/β、CCL20等，诱导并促进银屑病皮损形成。许多炎症性皮肤病无论原因如何复杂，在病变发生机制上绝大部分都涉及了炎症和免疫，因此免疫抑制或免疫调节是这类疾病治疗的主要手段。然而几乎所有免疫抑制剂均有较为明显和严重的副作用。近年来，生物治疗取得了快速发展，许多单克隆抗体、免疫球蛋白以及专门针对免疫分子的生物制剂越来越多，虽然疗效肯定，但费用高昂，不良反应也不容忽视，长期使用的安全性尚不明确。因此，研发新型的疗效高、副作用小、成本低的免疫抑制或调节药物意义尤为重大。

发明内容

本发明第一目的在于，提供一种全新结构的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物。

本发明第二目的在于，提供一种所述的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物的制备方法。

本发明第三目的在于，提供一种所述的二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物在用于制备炎症性皮肤病方面的用途。

一种二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物，具有式1结构式；

所述的n、m独自为1～6的整数；

所述的R₁、R₂中，至少一个取代基为活性取代基，所述的活性取代基为羟基、烷氧基、羟基烷基或烷氧烷基。

本发明提供了一种具有全新结构的式1化合物，且发现该全新结构的化合物基于其分子内片段以及基团的分子内作用，能够意外地抑制炎症性T_H17、T_H1细胞的分化及相关细胞因子的分泌，促进T_H2细胞的分化及IL-4的分泌，并且抑制角质形成细胞的增殖；在炎症性皮肤病方面具有意料不到的药效活性，可用于炎症性皮肤病的小分子药物开发。

本发明中，所述的n为1～6的整数；优选为2～4的整数；进一步优选为3。

本发明中，所述的m为1～6的整数；优选为2～4的整数；进一步优选为3。

本发明研究意外地发现，在所述的二-(苯并咪唑)母核结构中，创新地在其端部修饰1,2,3-三唑环并控制环上至少含有一个所述的含氧活性基团，如此可基于分子内以及分子空间作用意外地增加对炎症性T_H17、T_H1细胞分化及相关细胞因子表达的抑制效果，并促进T_H2细胞的分化及IL-4的分泌，加强了对角质形成细胞增殖的抑制效果。