[发明专利]一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法

说明书

本发明提供了一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法。本发明的氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括：A)在保护气氛下，在有机溶液中将化合物DB11与氯代试剂在第一催化剂存在下进行反应，得到含有式V中间体的体系；B)向含有式V中间体的体系中加入第二催化剂继续反应，得到含有式Ⅵ中间体的体系；C)向含有式Ⅵ中间体的体系中加入有机碱催化剂和丙酰化试剂继续反应，反应结束后静置分层、萃取、浓缩、过滤，得到式Ⅶ中间体；D)向溶剂中缓慢加入所述式Ⅶ中间体进行反应，对反应液进行结晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品；反应路线如下。本发明的制备方法高效、绿色、环保，氯倍他索丙酸酯产品的纯度和收率高。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法。

背景技术

氯倍他索丙酸酯是一种人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，化学名为21-氯-9-氟-11-羟基-17-丙酸酯-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，同时还具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层，无水钠潴留作用，具有一定的促进钠、钾排泄作用。

氯倍他索丙酸酯的结构式如下：

传统的工艺路线是以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(DB11)为起始物料，经过9位上氟反应后，得到中间体Ⅰ，再在四氢呋喃体系中与原丙酸三乙酯进行大环反应得到中间体Ⅱ、中间体Ⅱ在乙醇-三氯化铝溶液体系中开环反应得到中间体Ⅲ，然后在DMF体系中与甲基磺酰氯反应得到中间体Ⅳ，再与氯化锂反应，得到Ⅴ氯倍他索丙酸酯，工艺路线较长，收率偏低，仅为90％左右，工艺过程采用剧毒品甲基磺酰氯，且在吡啶或是DMF体系中氯代反应，产生大量高氨氮废水，不经济环保。

具体合成路线如下：

公开号为CN107793462A的中国专利公开了一种新的氯倍他索丙酸酯制备方法，是以16β-甲基-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮为底物进行一系列官能团改造，合成出氯倍他索丙酸酯，工艺路线较长，操作复杂，所用辅料种类繁多，产生大量难处理废水。

因此，期待一种高效、绿色、环保的氯倍他索丙酸酯制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，氯倍他索丙酸酯产品的纯度和收率高。

本发明提供一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括：

A)在保护气氛下，在有机溶液中将化合物DB11与氯代试剂在第一催化剂存在下进行反应，得到含有式V中间体的体系；

B)向含有式V中间体的体系中加入第二催化剂继续反应，得到含有式Ⅵ中间体的体系；

C)向含有式Ⅵ中间体的体系中加入有机碱催化剂和丙酰化试剂继续反应，反应结束后静置分层、萃取、浓缩、过滤，得到式Ⅶ中间体；

D)向溶剂中缓慢加入所述式Ⅶ中间体进行反应，对反应液进行结晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品。

反应路线如下：

本发明的制备方法以DB11为起始物料，通过调整结构改造的顺序，将磺化、氯代及丙酰化反应一个体系中完成，再经过上氟反应，即可得到氯倍他索丙酸酯。本发明的制备方法缩短了生产周期，减少了大量废水产生，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产。