[发明专利]一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法

权利要求书

1.一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括：

A)在保护气氛下，在有机溶液中将化合物DB11与氯代试剂在第一催化剂存在下进行反应，得到含有式V中间体的体系；

B)向含有式V中间体的体系中加入第二催化剂继续反应，得到含有式Ⅵ中间体的体系；

C)向含有式Ⅵ中间体的体系中加入有机碱催化剂和丙酰化试剂继续反应，反应结束后静置分层、萃取、浓缩、过滤，得到式Ⅶ中间体；

D)向溶剂中缓慢加入所述式Ⅶ中间体进行反应，对反应液进行结晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述氯代试剂为磺酰氯，更优选为对甲苯磺酰氯；所述第一催化剂为有机碱类催化剂，所述有机碱类催化剂选自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，化合物DB11与氯代试剂的质量比为1：(0.1-2)，优选为1：(1-1.25)；每g化合物DB11采用的第一催化剂的体积为0.2-2mL，优选为1-1.25mL；

优选地，步骤A)所述反应的反应温度为-20℃至20℃，优选为-5℃至5℃；反应时间为4-6h，优选为5h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述第二催化剂选自甲醇和乙醇中的至少一种；

优选地，第二催化剂的用量为每g化合物DB11采用0.1-2mL第二催化剂，更优选为采用0.1-0.25mL第二催化剂；

优选地，步骤B)所述反应的反应温度为20-50℃，优选为30-35℃；反应时间为8-12h，优选为10h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，所述有机碱催化剂选自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一种；所述丙酰化试剂选自丙酰氯和丙酸酐中的至少一种；

优选地，采用氯代烷对静置分层形成的水层进行萃取。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，有机碱催化剂的用量为每g化合物DB11采用0.5-2mL有机碱催化剂，优选采用0.75-1mL有机碱催化剂；丙酰化试剂的用量为每g化合物DB11采用0.2-2mL丙酰化试剂，优选采用0.75-1mL丙酰化试剂；

优选地，步骤C)所述反应的反应温度为0-40℃，优选为0-10℃；反应时间为4-6h，优选为5h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D)中，所述溶剂为氢氟酸和丙酮的混合溶剂；

优选地，每g式Ⅶ中间体采用的氢氟酸的用量为2.0-6.0mL，每g式Ⅶ中间体采用的丙酮的用量为0.1-1.0mL；

优选地，步骤D)所述反应的反应温度为-30℃至-20℃，反应时间为4-8h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：

E)在溶媒体系中对氯倍他索丙酸酯粗品进行重结晶，得到氯倍他索丙酸酯精品；

优选地，所述溶媒体系为甲醇和二氯甲烷的混合体系，混合体系中甲醇与二氯甲烷的体积比为1：(0.8-1.2)，更优选为1：1；

优选地，所述结晶包括：将反应液缓慢加入水中，滴加氢氧化钾溶液，调节pH值至7.0-7.5，过滤出料；

优选地，所述重结晶包括：向含有氯倍他索丙酸酯粗品的溶媒体系中加入活性炭，在35-60℃下加热回流20-40分钟，随后过滤、浓缩、干燥。

9.一种氯倍他索丙酸酯中间体，其特征在于，选自式V化合物、式Ⅵ化合物和式Ⅶ化合物中的一种，

10.权利要求9所述的氯倍他索丙酸酯中间体在制备氯倍他索丙酸酯中的应用。