[发明专利]一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法

说明书

本发明提供了一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法。本发明的方法包含全新的催化剂如式I所示的化合物，操作简单、底物普适性高、反应收率较高且对映选择性较高。

技术领域

本发明涉及一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法。

背景技术

Henry反应是指具有α-活泼氢的硝基化合物在碱的作用下与醛或酮的羰基发生亲核加成，生成β-硝基醇的有机化学反应。自1992年Shibasaki小组首次报道了金属配合物催化的不对称Henry反应以来，不对称Henry反应的研究引起了化学领域工作者的极大重视，由于反应生成的手性β-硝基醇通过有机转化可以合成多种具有生物活性、药学价值的有机分子骨架，因此该反应在有机合成中具有非常广泛的应用。

不对称Henry反应通常可通过金属配合物催化、酶催化、有机小分子催化等三种催化模式实现。在相关领域研究人员的不断努力下，多种催化体系已被建立，底物应用范围也不断得到拓展。在药物分子中引入三氟甲基可以显著改善其生物活性，α-三氟甲基-β-硝基醇经还原可以得到α-三氟甲基-β-氨基醇，而α-三氟甲基-β-氨基醇是许多生物活性分子的关键骨架。因此，高效合成含有α-三氟甲基的手性季碳中心化合物对于医药的发展具有关键作用。

然而，三氟甲基酮与硝基甲烷的不对称Henry反应报道却极为有限。由于酮类底物相对醛更加不活泼，其邻位的三氟甲基具有强吸电子性，使反应的手性控制极其困难。金属配合物催化的不对称的Henry反应有4例报道(Tur,F.；Saa,J.M.Org.Lett.2007,9,5079；Xu,H.-H.；Wolf,C.Chem.Commun.2010,46,8026；Das,A.；Choudhary,M.K.et.al.Tetrahedron.2015,71,5229；Karasawa,T.；Kumagai,N.；Shibasaki,M.Org.Lett.2018,20,308.)但这些方法普遍存在配体合成复杂、反应条件苛刻等问题。利用廉价易得、条件温和的有机催化的报道也十分有限。

Banadini小组于2008年报道了金鸡纳碱衍生物催化的Henry反应，以很好的收率与对映选择性得到目标产物(Bandini,M.；Sinisi,R.；Ronchi,A.U.Chem.Commun.2008,4360)。但该方法存在催化剂不易得，对底物的普适性有限等缺点。Connon课题组于2011年报道了由奎宁衍生的双功能脲叔胺催化实现了硝基甲烷对三氟苯乙酮的不对称Henry反应(Palacio,C.；Connon,S.J.Org.Lett.2011,13,1298)，以85％的产率和96％的ee值获得目标产物。但该方法仍存在催化剂不易制备，反应温度太低，速度太慢的问题。2014年，Feringa课题组报道了含有轴手性结构的双功能DMAP衍生物催化实现了硝基甲烷对三氟苯乙酮的不对称Henry反应(Vlatkovic,M.；Bernardi,L.；Otten,E.；Feringa,B.L.Chem.Commun.2014,50,7773)。反应的产率93％，但产物的ee值最高只有72％。Bobal课题组利用含有多氢键的轴手性双硫脲催化剂加有机碱的方式实现了硝基化合物对三氟苯乙酮以及二氟苯乙酮的不对称Henry反应(Otevrel,J.；Svestka,D.；Bobal,P.Org.Biomol.Chem.2019,17,5244)，以94％的产率和97％的ee值获得了含有三氟甲基的硝基醇结构。综上所述，尽管含三氟甲基手性季碳结构的化合物具有广泛应用，但仍没有成熟、高效、廉价、温和的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的催化三氟甲基酮的不对称Henry反应底物普适性较低、操作复杂、反应收率较低、对映选择性较低且催化剂难制备，为此，本发明提供了一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法。本发明的方法包含全新的催化剂，操作简单、底物普适性高、反应收率较高且对映选择性较高。

本发明提供了一种如式I所示的化合物；

其中：