[发明专利]一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲基‑6‑硝基苯甲酸与2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）3‑硝基邻二甲苯、稀硝酸进入氧化反应釜，升温，以氧气为氧化剂在一定压力下进行反应；（2）反应结束后，氧化反应液出料，得粗品；（3）粗品以水洗后，进行酯化，反应完成后蒸馏回收溶剂，得酯化浓缩液；（4）酯化浓缩液加碱调节pH后分层，有机层去减压蒸馏回收2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸酯；（5）水层以有机溶剂萃取后用酸调节pH，再过滤干燥得2‑甲基‑6‑硝基苯甲酸。本发明在低浓度硝酸环境下，以氧气为氧化剂制备2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸，且联产2‑甲基‑6‑硝基苯甲酸，解决了3‑硝基邻二甲苯在氧化过程中选择性低，以及浓硝酸氧化过程中危险性大的问题。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及有机中间体的合成，特别涉及一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法。

背景技术

2-甲基-6-硝基苯甲酸是农药杀菌剂苯菌酮关键中间体的2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的重要合成原料。苯菌酮最早由美国氰胺公司（现属德国巴斯夫）的二苯酮类杀菌剂苯菌酮，作用机制独特，不同于一般杀菌剂作用位点为呼吸链、细胞壁等，苯菌酮直接作用于病菌的细胞骨架——肌动蛋白，使其被破坏并解体，导致菌丝体不正常分支，同时减缓生长，从而达到防治白粉病目的。对于谷物、瓜果、豆类、葡萄等作物上的白粉病和眼点病具有优异的活性，2004年在英国上市，次年巴斯夫在我国临时登记了98%苯菌酮原药和42%苯菌酮悬浮剂。

此外，2-甲基-6-硝基苯甲酸是农药苯唑草酮关键中间体2-甲基-6-硝基苯甲醛肟的潜在的合成原料。苯唑草酮（Topramezon）是巴斯夫开发的第一个苯甲酯吡唑酮类除草剂，亦属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶（HPPD）类抑制剂，其对耐草甘膦、三嗪类、乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂和乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）抑制剂的杂草有很好的防除效果，能有防除世界范围内玉米作物上的主要禾本科杂草和阔叶杂草（对莎草科杂草效果较差）。苯唑草酮具有杀草谱广、活性高、可混性强，以及对玉米和后茬作物安全等优点。目前，是所有玉米田除草剂中安全性最高的品种。

2-甲基-3-硝基苯甲酸是合成甲氧虫酰肼关键中间体3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的重要合成原料，也是抗肿瘤药来那度胺的关键中间体3-硝基-2-溴甲基苯甲酸甲酯的重要来源。甲氧虫酰肼属于双酰肼类昆虫生长调节剂，主要通过胃毒作用致效，同时也具有一定的触杀及杀卵活性，促使害虫加快进入蜕皮过程而导致昆虫死亡。来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，2005年底获FDA批准上市，商品名Revlimid（瑞复美），临床用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症，现已超越硼替佐米等一线治疗药物，成为全球治疗多发性骨髓瘤的TOP1药物。

现有工艺中，2-甲基-3-硝基苯甲酸、2-甲基-6-硝基苯甲酸两者均可以通过3-硝基邻二甲苯作为为原料进行氧化而来。如CN109384667A 公开了一种硝酸（55%）为氧化剂制备2-甲基-3-硝基苯甲酸的方法，反应完成后降温过滤得粗品，粗品以95%乙醇结晶得产品。但是该方法存在如下缺点：即如果反应后3-硝基邻二甲苯残留较多，所得产品颜色偏黄，需多次水淋洗，废水量也较大；而且，稀硝酸氧化需要在高温高压的条件下进行，危险性较大，存在安全隐患；同时也存在低浓度硝酸废水带来得回收成本以及环境问题；此外，反应过程中副产物2-甲基-6-硝基苯甲酸多难以回收。CN106995474A 公开了一种2-甲基-6-硝基苯甲酸的方法，该方法以甲醇为溶剂，在大量氢氧化钠碱性下，以3-硝基邻二甲苯为催化剂，以氧气为氧化剂，反应后以酸中和，减压回收大部分溶剂后，加入乙酸乙酯后干燥、过滤，经柱层析得产品。操作步骤繁琐，废盐量大，柱层析不利于工业化生产。

综上所述，由于当前硝酸氧化工艺所采用的硝酸浓度高，氧化条件剧烈很难局限在其中一个产品，使得现有技术中，氧化过程很容易得到以2-甲基-3-硝基苯甲酸、3-硝基邻苯二甲酸与2-甲基-6-硝基苯甲酸的混合物，以及形成其他副产品，反应后处理困难。因此开发出新的合成工艺具有重要的意义。

发明内容