[发明专利]一种硫化物响应的自释放型连接子分子

说明书

本发明公开了一种可以被体内硫化物激活的自释放连接子化合物，属于医药化学合成技术领域。本发明所述化合物对谷胱甘肽具有优先的响应能力，可以通过与药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂等载体化合物连接并在特定环境下释放，达到相应的载体化合物的效果。本发明所述化合物可用于前药修饰或者整合进各种偶联药物的连接子部分，可以被体内硫化物激活并断裂释放出所携带载体。

技术领域

本发明属于医药化学合成技术领域，具体涉及一种特殊的自释放连接子化合物结构，该连接子化合物可用于前药修饰或者整合进各种偶联药物的连接子部分，可以被体内硫化物激活并断裂释放出所携带载体。

背景技术

在人体中，病灶部位异常的生物硫醇水平使其成为重要的生物标志物，在药物的设计和释放，肿瘤的显影以及诊断中被广泛利用。许多类型癌细胞中的细胞内或细胞外硫化物，如谷胱甘肽，半胱氨酸，高半胱氨酸，硫化氢等浓度要比相应的正常细胞高得多，这一点在开发药物精准递送系统(DDS)以及精准显影诊断系统中具有非常重要的应用价值。许多可以被硫化物激活的自释放响应分子被设计出来，被整合进前药，偶联药物分子或者诊断试剂中，以在病灶部位特异性释放载体分子，达到治疗或者诊断的目的。但是由于体内各种硫化物的浓度差异巨大，不同部位不同硫化物的含量也有差距。因此开发具有一定选择性的，可以优先的被某一种硫化物激活，而不受或者较少受其他硫化物影响的响应分子非常重要。

二硫键自释放连接子(linker)是目前在DDS，以及体内硫化物探针开发中研究最多且应用最广泛的硫化物响应分子(如图1)。早期在抗体偶联药物(ADC)以及靶向性诊断试剂的设计中被广泛采用，但是其较低的稳定性和对硫化物的选择性降低了药物的靶向性。研究者开发了各种修饰方法以增加二硫键连接子的稳定性和特异性，但是同时引入了更多的问题，如稳定性太高而增加断裂释放载体的困难，增加合成难度以及整合进ADC药物的困难。释放过程繁琐且不可控，增加了药物控释的时间和难度，丧失了ADC药物独有的“旁观者效应(bystander effect)”，降低了药物的杀伤范围等等。除了二硫键之外，2,4-二硝基苯磺酸酯基团(2,4-dinitrobenzenesulfonyl，DNBS)也是一个有用的硫化物(GSH为主)响应基团，DNBS对体内主要的硫化物都有非常高的反应活性，相比较于二硫键类连接子，其选择性更低且不稳定，因此极大的限制了其应用。相关报道也比较少，实际药用价值还有待提高。

巯基-迈克尔加成反应(thiol-Michael addition reaction)是重要的有机化学合成方法，由于该反应简单快速，条件温和，适应多种溶剂尤其是水溶液，因此很早就被应用在材料化学以及生物化学中，但是在硫化物响应的自释放型linker分子设计中应用较少。仅仅在最近，几乎与本专利工作进行的同时，Caixia Yin等人报道了一种基于巯基-色烯点击化学的自释放型荧光显象分子(J.Am.Chem.Soc.2020,142,1614-1620)，但是其对三种主要的硫化物并没有很好的选择性，而且太灵敏，在体内不稳定，因此也限制了其实际应用。

基于α，β-不饱和酮与巯基迈克尔加成反应，我们设计合成了可以被体内硫化物激活的自释放连接子，相比较其他硫化物，该分子可以优先的被谷胱甘肽激活，具有非常好的选择性。此外该分子具有多个可修饰位点和一个释放断裂位点，可以通过与药物分子或诊断试剂的偶联，形成被硫化物尤其是谷胱甘肽激活的前药化合物或精准诊断系统。也可以通过修饰位点整合靶向分子，如抗体分子，靶向小分子，多肽等，然后与药物分子或诊断试剂偶联，形成新型的可以被硫化物尤其是谷胱甘肽激活的偶联药物分子和靶向型诊断分子。

本发明公开了一种新型硫化物响应的自释放连接子分子，该分子具有优秀的选择性和稳定性，为前药分子，靶向偶联药物分子，靶向型诊断试剂的设计提供更多的选择。

发明内容

针对目前已经报道和应用的体内硫化物响应的自释放连接子，主要是二硫键连接子存在的缺点，本发明提供一种新型的硫化物响应的自释放型化合物，该化合物对谷胱甘肽具有优先的响应能力。