[发明专利]一种替勃龙的制备方法

说明书

本发明公开了一种替勃龙的制备方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法以6,7‑二脱氢炔诺酮为起始原料，经过格氏、双醚化和水解反应，制备得到替勃龙。本发明合成路线中格氏反应步骤引入7‑甲基步骤，无需对17‑位羟基进行特殊保护，反应得到7α‑甲基中间体和7β‑甲基异构体比例大于20:1，不需要经过色谱分离，通过简单处理就可以得到所需单一7α‑甲基中间体，提纯过程简单，最终产品纯度达到99.0％以上，产率高于60％；所用原料价廉易得，反应步骤少，反应条件温和、安全，容易控制操作；反应所用试剂环境污染小，具有良好的经济和社会效益。

技术领域

本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种替勃龙的 制备方法。

背景技术

替勃龙(Tibolone)，化学名为17β-羟基-7α-甲基-19-去甲孕甾-5(10)- 烯-20-炔-3-酮，具有雄激素活性和弱的促孕激素活性，有明显的合成代谢 作用，可以预防绝经后更年期综合症如妇女的骨质疏松，减轻颜面潮红、发 汗等更年期症候，属于蛋白同化激素和雄性激素类药，用于治疗绝经和绝经 后综合症。

Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 105-111(1986)报道了一种替勃龙的合成方 法，以双酯物为起始原料，经格氏、水解、氧化、色谱分离、脱醛、3-位保 护、炔化、水解得到最终产物替勃龙，合成路线如下：

该方法形成7位甲基时，7α-甲基和7β-甲基异构体比例为4:1，需要 通过色谱分离，才能得到所需的7α-甲基中间体，成本较高，且该条合成路 线步骤长，总体收率低，不利于工业化生产。

HELVETICA chimica acta 50,1453(1967)报道了一种替勃龙的合成方 法，以去氢表雄酮为起始原料，经7步反应得到7α-甲基中间体，再经还原、 氧化、炔化、水解得到最终产物替勃龙，合成路线如下：

该合成方法反应步骤多达11步，反应过程中需要使用到锂氨试剂，环 境不友好且安全隐患大，总体收率低，引入7位甲基时，7α-甲基和7β- 甲基异构体比例为1.5:1，纯化困难，设备投入巨大，难以形成大规模生产。

CN110981930报道了一种替勃龙的合成方法，以19-去甲-4-雄烯二酮为 起始原料，经炔化、酰化、上溴、脱溴、甲基化、转位、水解得到最终产物 替勃龙，合成路线如下：

该合成方法步骤较多，该工艺的甲基化步骤，17-位的乙酸酯同样会发 生甲基化反应，会产生较多的杂质，且最后的水解步骤，酸性条件下17-位 乙酸酯难以水解，使得最终产物提纯困难，总产率低，不利于工业化生产。

发明内容

为解决上述现有的替勃龙制备过程中原料成本高，反应路线长，纯化困 难，总产率低，生产过程污染大的问题，本发明提供了一种纯化简单，收率 高、污染低的替勃龙的制备方法。

本发明的目的是通过如下方式实现的：

一种替勃龙的制备方法，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)格氏反应：惰性气体保护下，有机溶剂A中加入金属催化剂和甲基 化试剂，在-40～-20℃低温搅拌下加入6,7-二脱氢炔诺酮(1)进行反应， 薄层色谱分析显示原料转化完全后，将反应液加入到酸溶液A中，用有机溶 剂B提取，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到中间体(2)；

2)双醚化反应：惰性气体保护下，将步骤1)中得到的中间体(2)加 入到甲醇中，加入酸性催化剂和脱水剂，20～50℃搅拌反应，薄层色谱分析 显示原料转化完全后，加入有机碱，降温至-20～0℃，过滤，得到中间体(3)；