[发明专利]一种替勃龙的制备方法

权利要求书

1.一种替勃龙的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)格氏反应：惰性气体保护下，有机溶剂A中加入金属催化剂和甲基化试剂，在-40～-20℃低温搅拌下加入6,7-二脱氢炔诺酮(1)进行反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，将反应液加入到酸溶液A中，用有机溶剂B提取，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到中间体(2)；

2)双醚化反应：惰性气体保护下，将步骤1)中得到的中间体(2)加入到甲醇中，加入酸性催化剂和脱水剂，20～50℃搅拌反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入有机碱，降温至-20～0℃，过滤，得到中间体(3)；

或

将步骤1)中得到的中间体(2)加入到有机溶剂C中，加入甲醇、酸性催化剂，搅拌回流脱水反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入有机碱，降温至-20～0℃，过滤，得到中间体(3)；

3)水解反应：将步骤2)中得到的中间体(3)加入到有机溶剂D中，加入酸溶液B，5～25℃搅拌反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入碱溶液中和，加水水析，过滤，得到粗品，粗品再用有机溶剂E精制一次，得到替勃龙。

2.根据权利要求1所述的替勃龙制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂A为四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙醚中的一种，其体积用量为底物6,7-二脱氢炔诺酮(1)重量的10～50倍；所述金属催化剂为氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸铜或醋酸亚铜中的一种，其重量用量为底物6,7-二脱氢炔诺酮(1)重量的0.05～0.5倍；所述甲基化试剂为甲基氯化镁的四氢呋喃或乙醚溶液、甲基溴化镁的四氢呋喃或乙醚溶液、甲基碘化镁的四氢呋喃或乙醚溶液中的一种，其摩尔浓度为1～5mol/L，其摩尔用量为底物6,7-二脱氢炔诺酮(1)摩尔量的3～10倍；所述酸溶液A是指稀硫酸、稀盐酸水溶液或醋酸水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％，其体积用量为底物6,7-二脱氢炔诺酮(1)重量的15～40倍；所述有机溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或乙酸正丁酯中的一种，其体积用量为底物6,7-二脱氢炔诺酮(1)重量的5～30倍。

3.根据权利要求1所述的替勃龙制备方法，其特征在于，步骤2)中所述甲醇的体积用量为投入中间体(2)重量的1～15倍；所述酸性催化剂为冰醋酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐中的一种，其重量用量为投入中间体(2)重量的0.01～0.2倍；所述脱水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、三氟化硼乙醚、N,N-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种，其重量用量为投入中间体(2)重量的0.5～2倍；所述有机溶剂C为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、石油醚、辛烷或庚烷中的一种，其体积用量为投入中间体(2)重量的5～30倍；所述有机碱为吡啶或三乙胺，其体积用量为投入中间体(2)重量的0.01～0.2倍。

4.根据权利要求1所述的替勃龙制备方法，其特征在于，步骤3)中所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种，其体积用量为投入中间体(3)重量的5～30倍；所述酸溶液B为草酸、甲酸、醋酸、丙二酸或丙酸水溶液中的一种，其体积浓度为0.5～10％，其体积用量为投入中间体(3)重量的5～30倍；所述碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～15％；所述有机溶剂E为丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇或二氯乙烷中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的替勃龙制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。