[发明专利]一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法

说明书

本发明提供一种手性2‑氨基‑3‑(1,3‑苯并噻唑‑2‑基)丙酸盐酸盐的合成方法。包括如下步骤：I、制备有机锌试剂；II、根岸偶联及纯化；III、制备(R)3‑(1,3‑苯并噻唑‑2‑基)2‑(N‑BOC氨基)正丙酸及纯化；IV、脱氨基保护基。本发明采用价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，本发明具体涉及镍催化剂催化偶联反应最终合成手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的工艺方法。

背景技术

手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐是一种有用的有机合成中间体，也是一些在研药物的核心骨架结构，目前还没有适合该产品的放大生产的合成路线报道。

可查到的类似结构产品(S) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丁烷-1-醇的化学合成方法（专利WO2002098850）如下：使用 (S) -2-氨基正戊烷-1-醇先与草酰氯发生Swern氧化反应生成醛羰基，再用BOC酸酐保护氨基，加入到1,3-苯并噻唑与异丙基氯化镁在THF中反应1小时后的反应液中，发生反应，脱氨基保护基得最终产物。反应式如下：

上述的合成方法中，关键步骤使用格氏试剂作为路易斯碱与苯并噻唑反应，在其2位形成碳负离子，与醛基发生反应形成产物，由于目标产物类似位置无羟基存在，无法应用到目标产物(R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成路线中。

类似卤代杂芳环与含有酯基的锌试剂发生的Negishi偶联反应（WO20160105448），反应条件如下所示，3-溴-5–(2-噻吩)吡啶与(R) - (3-甲氧基-2-甲基-3-丙酸酯)溴化锌(II)在四（三苯基膦）钯的催化下，60℃反应3小时，产率为19.5%。该反应使用了贵金属钯碳催化剂，反应收率低，生产成本较高。

 类似的合成也可以采用Still偶联技术，Still偶联是指有机锡试剂和卤代物或类卤代物在钯催化下进行CC键偶联的反应。此反应对卤代物的R基团限制较少。反应的条件比较多，另外卤代物和有机锡试剂种类很多，互相进行偶联，因此该反应可以合成的产物也很多。但是，Still 偶联技术必须采用有毒的有机锡试剂，对使用者和环境均有伤害。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法。本发明以N-Boc-3-卤代-DL-氨基甲酸甲酯及2-卤代-1,3-苯并噻唑使用经济易得的镍催化剂催化偶联反应合成手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐。与采用Still 偶联的技术相比，避免了有毒的有机锡试剂的使用；与采用常规Negishi偶联技术相比，以价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

在本发明提供一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，包含以下步骤：

I、制备有机锌试剂：

在DMF中加入锌粉，用三甲基氯硅烷活化后，加入N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯得到有机锌试剂，反应通式如下：

其中，X代表氯、溴或碘；

II、根岸偶联及纯化：

在步骤I获得的有机锌试剂中加入镍催化剂、膦配体、反应溶剂以及2-卤代-1,3-苯并噻唑，加热得到偶联产物，反应通式如下：

其中，X代表氯、溴或碘；X’代表溴或碘；