[发明专利]一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法

权利要求书

1.一种手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

I、制备有机锌试剂：在DMF中加入锌粉，用三甲基氯硅烷活化后，加入手性2-N-Boc-3-卤代-丙氨酸甲酯得到有机锌试剂；

II、根岸偶联及纯化：在步骤I获得的有机锌试剂中加入镍催化剂、膦配体、反应溶剂以及2-卤代-1,3-苯并噻唑，加热得到偶联产物，所述镍催化剂为二乙酰丙酮镍、双(1,5-环辛二烯)镍、氯化镍甘醇二甲醚和溴化镍二甘醇二甲醚中的任一种，所述膦配体为三苯基膦、亚磷酸三异丙酯、或双[(2-二苯膦基)苯基]醚；

III、制备手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸及纯化：步骤II获得的产物的THF溶液中加入水合LiOH水溶液，搅拌，将反应混合物萃取纯化后获得手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸；

IV、脱氨基保护基：步骤III获得的产物的THF溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，搅拌混合物，得到产物手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐；

该合成方法的反应式如下：

其中X代表氯、溴和碘；X’代表溴和碘。

2.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤II中，所述反应溶剂选用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的任一种。

3.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤II中，所述加热得到偶联产物具体为：加热20-80℃，加热反应时间为0.5-4小时，将反应混合物洗涤、萃取，再将有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化，最终获得偶联产物––化合物4。

4.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤II中，所述镍催化剂与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.01-0.1；所述膦配体与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.1-0.2。

5.根据权利要求3所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤II中反应混合物洗涤、萃取的具体方法为，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取；所述有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法进行纯化。

6.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤III中，所述搅拌为搅拌3小时；所述将反应混合物萃取纯化后获得手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸，具体为：将反应混合物稀释、洗涤、调解pH值后萃取，合并后的有机层在经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸除溶剂，最终获得手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸。

7.根据权利要求6所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤III中，所述反应混合物稀释、洗涤的具体方法为：用水稀释后用EA洗涤；所述调解pH值的具体方法为：用盐酸调节溶液pH＝3-4；所述反应混合物萃取的具体方法为：用EA萃取；所述有机层的洗涤、干燥的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。

8.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤IV中，所述搅拌混合物的搅拌时间为2小时。