[发明专利]达沙替尼和槲皮素药物组合物在制备预防和/或治疗糖皮质激素副作用药物中的用途

说明书

本发明属于医药技术领域，特别涉及达沙替尼和槲皮素药物组合物在制备预防和/或治疗糖皮质激素副作用药物中的用途。尽管产前应用地塞米松对新生儿有诸多益处，但是其危害也不可忽视。糖皮质激素会导致胚胎发育迟缓和子代出生后的相关疾病。本发明的药物组合物达沙替尼和槲皮素可以改善子代骨表型和糖皮质激素应用对BMSCs的抑制作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及达沙替尼和槲皮素药物组合物在制备预防和/或治疗糖皮质激素副作用药物中的用途。

背景技术

糖皮质激素属于甾体类化合物，是由肾上腺皮质束状带合成并分泌的一种代谢调节激素。糖皮质激素在生理剂量时主要影响糖、蛋白质及脂肪的代谢，在药理剂量时则具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗过敏、抗休克等多种作用。糖皮质激素对机体各脏器的机能均具有广泛的作用和影响，如长期大剂量给药，可引起高血压、低血钾、骨质疏松、消化性溃疡出血或穿孔、创口愈合不良、诱发或加重感染、精神兴奋、内分泌功能紊乱等副作用和并发症。

1972年Liggins和Howie1首次报道了使用产前糖皮质激素治疗能提高早产儿的生存率。如今产前糖皮质激素治疗已被WHO成立指南并推荐使用。众所周知，糖皮质激素是胎儿器官和组织成熟所必需的物质，产前应用糖皮质激素通过各种机制诱导胎儿多器官成熟，例如诱导特定的蛋白质和酶产生，这些酶通过增加组织和肺泡表面活性物质的产生，促进胎儿组织成熟，增加肺的顺应性和增加肺的容积，降低胎儿肺组织内血管通透性，从而降低了呼吸系统并发症的发生率。一项系统回顾研究发现，孕妇在产前使用糖皮质激素治疗可降低围产期婴儿死亡率，降低各种并发症包括呼吸窘迫综合征等的发生率(CochraneDatabase Syst Rev.2017,3:CD004454)。尽管产前应用地塞米松对新生儿有诸多益处，但是其危害也不可忽视。糖皮质激素会导致胚胎发育迟缓和子代出生后的相关疾病，如心血管疾病、代谢性疾病。糖皮质激素是宫内发育过程中重要的调节信号，通过诱导结构蛋白、运输蛋白和信号蛋白的表达变化，改变各类细胞的表型，从而影响胎儿组织的发育，甚至可能在整个器官和系统水平上产生广泛的影响。孕妇产前接受过量的糖皮质激素治疗可能会导致胎儿组织由增殖转变为分化，对子代产生长远影响。地塞米松产前应用对子代骨骼发育影响颇大。Korakaki等人(Calcif Tissue Int.2011,88:215-222)研究了产前地塞米松治疗对32名早产儿的围产期和婴儿期骨骼状况的影响，发现使用激素治疗的婴儿围产期骨形成和骨吸收标志物PICP和ICTP的浓度显著降低，围产期骨标志物的减少，表明产前激素治疗可能抑制胎儿骨代谢。Khan和Rodriguez等人(Paediatr Perinat Epidemiol.2011,15:20-36)在系统性回顾中发现，产前应用地塞米松会导致胎儿出生体重降低。而出生体重较低的胎儿又和其成年后的峰值骨量较低有关。因此，开发预防或治疗糖皮质激素副作用的药物具有重要意义。

达沙替尼(Dasainib)属多酪氨酸激酶抑制剂，其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₆ClN₇O₂S，分子量为488.00600；用于成人慢性髓性白血病，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。槲皮素(Quercetin)是一种多羟基黄酮类化合物，化学名称为3,3`,4`,5,7-五羟基黄酮，具有多种生物学活性及很高的药用价值。槲皮素不仅在自然界中广泛分布，其药理作用也很广泛，它具有抗氧化及清除自由基的作用，还具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、降糖降压、免疫调节及心血管保护作用等。