[发明专利]一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种雷公藤甲素衍生物，其具有式I所示结构：其中，n为4‑10的整数。本发明所述的雷公藤甲素衍生物在保留较好的抗肿瘤活性的同时对肿瘤细胞具有更好的选择性，对正常细胞的毒性降低，以及具有更好的水溶性，有利于药物的体内吸收和发挥药效，减少不良反应，本发明的雷公藤甲素衍生物具有作为抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

肿瘤治疗的一大难题是化疗药物选择性差，毒性大。基于肿瘤细胞与正常细胞的差异设计药物有望实现抗肿瘤药物一定的选择性。研究表明，肿瘤细胞的线粒体膜电位远大于正常细胞，随着人们对肿瘤细胞中线粒体的功能和结构变化的了解，化合物特异性地靶向至线粒体成为了药物开发的一个新的领域。

天然产物是发现抗肿瘤活性化合物的宝库。1972年，Kupchan第一次从雷公藤的乙醇提取物中分离并鉴定出了具有显著抗白血病活性的环氧二萜内酯类化合物—雷公藤甲素(Triptolide，雷公藤内酯醇)。研究表明，雷公藤甲素是一种有效的抗肿瘤剂，在体外和体内均能抑制癌细胞的生长，但是由于雷公藤甲素水溶性差、治疗窗口狭窄，并能引起严重的不良反应，细胞毒性大，使其临床应用受到了严重的限制。

发明内容

因此，本发明的目的是一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用，本发明的雷公藤甲素衍生物相较于雷公藤甲素在保留较好的抗肿瘤活性的同时对肿瘤细胞具有更好的选择性，对正常细胞的毒性降低，以及具有更好的水溶性，有利于药物的体内吸收和发挥药效，减少不良反应，本发明的雷公藤甲素衍生物具有作为抗肿瘤药物的潜力。

具体地，本发明的技术方案如下所示：

在本发明的第一方面，提供了一种雷公藤甲素衍生物，其具有式I所示结构：

其中，n为4-10的整数，优选为5-10的整数。

本发明的化合物是一类具有亲油和亲水双亲性的阳离子化合物，相较于雷公藤甲素具有改善的水溶性，并且其能够在线粒体跨膜电位的推动下，聚集于细胞线粒体部位。由于肿瘤细胞的线粒体膜电位高于正常细胞，可提供推动力在肿瘤细胞线粒体内选择性的积聚,从而具有线粒体靶向性并且本发明的化合物表现出线粒体毒性可导致肿瘤细胞死亡。

本发明的发明人在本发明的研究过程中研究了结构变化对于抗肿瘤活性以及对于正常细胞减毒的影响，结果发现，如下结构所示，A、B、C三部分是实现本发明抗肿瘤效果以及对于正常细胞减毒效果的必要结构，并且B部分中n的取值为4-10的整数，尤其通过研究发现，C部分不仅能够带来靶向定位作用，而且能够当其与A、B(n为4-10的整数)两部分按照下式所示方式相连后可在维持较好的抑瘤作用的同时表现十分理想的对于正常细胞的减毒作用。但是，若B部分中n值过高，比如n为11或以上时，其对于乳腺癌细胞的抑制效果显著降低，抑癌活性(以IC₅₀值计)可降低40倍左右，并且对于肝癌细胞的抑制效果不佳，对于正常细胞几乎不具有减毒作用。

此外，本发明在研究过程中还分别合成了两种结构，结果发现，两种结构的化合物均能够表现一定的抑制肝癌细胞的活性，其中，化合物在n取值为4-10的整数时，能够表现出与雷公藤甲素相当的抑癌效果，但却无法降低对于正常细胞的毒性作用；中，n取值为3-10的整数时，其对于乳腺癌细胞具有一定的抑制作用，IC₅₀值在0.6-0.8μM左右，但并未表现出对于正常细胞的减毒效果。

在本发明的较为优选地实施方式中，n优选为4、5、6、7、10，所述化合物选自以下结构：