[发明专利]一种硝酸甘油舌下片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种硝酸甘油舌下片及其制备方法，该制备方法将稳定剂溶于10%硝酸甘油乙醇溶液中，加入填充剂中湿法制粒，干燥，整粒，与崩解剂、助流剂和润滑剂混合后粉末直压，制备硝酸甘油舌下片。与传统的湿法制粒的制备方法相比，该方法制备的硝酸甘油舌下片不仅产品稳定性大幅提升，解决了硝酸甘油舌下片在贮存过程中易挥发的问题，还解决了工业化生产过程中易爆等安全性问题。本品适用于预防和迅速缓解因冠状动脉疾病引起的心绞痛发作。

技术领域

本发明涉及一种提高硝酸甘油舌下片稳定性的方法。

背景技术

硝酸甘油是外周循环和冠状动脉的强效血管扩张剂，是硝酸酯类的代表药。硝酸甘油在体内吸收后，产生一氧化氮自由基，激活鸟苷酸环化酶，增加平滑肌和其他组织中的环磷鸟苷，使调节平滑肌收缩状态的肌球蛋白轻链去磷酸化，从而导致血管扩张，改善缺血区的血流供应。自1846年Sahreron首次合成以来，得到了广泛的应用，是临床常见的抗心肌缺血和治疗心力衰竭的药物。硝酸甘油用于治疗心绞痛已有一百多年的历史。由于其具有起效快、疗效肯定、使用方便、经济等优点，至今仍是国内外缓解心绞痛的首选药物之一。硝酸甘油舌下片原研于1990年在美国上市，商品名为Nitrostat，持证商是美国辉瑞制药公司，该剂型在美国上市的规格有0.3mg、0.4mg和0.6mg三个规格，在我国仅上市了0.6mg的规格。硝酸甘油舌下片适用于预防和迅速缓释因冠状动脉疾病引起的心绞痛发作。

硝酸甘油，化学名为1，2，3-丙三醇三硝酸酯，为浅黄色、不透明的油状液体，无臭，味甜的油状液体，沸点为145℃。硝酸甘油在乙醇、三氯甲烷和丙酮中溶解，在丙酮、乙醚、冰醋酸、乙酸乙酯中混溶，在水中略溶。硝酸甘油有挥发性，能吸收空气中的水分子成塑胶状。受到撞击和高热时易爆炸，产生大量氮气和二氧化碳等气体，一般配制成10%乙醇溶液，以便运输或贮存。硝酸甘油在光照下也不稳定，容易发生降解。据文献报道，在一定温度下，随着加热时间的延长，硝酸甘油的含量显著降低，降解产物会增加，主要的解降产物为1，2-二硝酸甘油酯和1，3-二硝酸甘油酯。

为了提高硝酸甘油舌下片的稳定性，我们可以从两个方面入手：一是从包装入手，如选用棕色玻璃瓶，尽可能减少瓶子的大小，选用铝质垫片和金属瓶盖等；二是从处方和工艺入手，如加入合适的稳定剂，尽可能选择40℃以下干燥，也可以选用粉末直压等工艺等。由于橡胶塞、纸、棉花等均可以吸收硝酸甘油，因此，包装应尽可能避免与此类物质直接接触。随着人们对硝酸甘油认识的逐渐深入，生产厂家已经在包装上采取了应对策略。若从根本上解决硝酸甘油舌下片的稳定性问题，还需要从处方和工艺入手。

北京大学王学清等在《中华临床医药》（2002年第3卷第3期）发表了一篇文章——《提高硝酸甘油舌下片稳定性的方法》，采用经典恒温法，对以PVP K30和PEG 400为稳定剂的11个处方进行稳定性实验，并以PVP K30为稳定剂制备片剂与市售制剂进行稳定性比较，结果表明：加入PVP K30和PEG400可以明显提高硝酸甘油舌下片的稳定性。但是，PVP K30和PEG400也有致命的缺点：一方面，PVP K30和PEG400均容易吸潮，硝酸甘油舌下片未经过包衣，很容易从空气中吸潮变质；另一方面，PVP K30和PEG400的流动性不好，也不能适应工业化生产过程中粉末直压工艺的要求。研究表明，当以聚维酮或PEG400为稳定剂时，降低了硝酸甘油的挥发速度，对硝酸甘油片进行影响因素考察时，其对温度稳定，但是对湿度不稳定，对其进行加速稳定性试验考察，3个月时其含量低于95%，当辅料中无微晶纤维素时，颗粒的流动性差，可压性差。

专利CN101485634A也公开了一种稳定的硝酸甘油片，其中采用的稳定剂也是聚维酮，加入微晶纤维素可提高颗粒的流动性和可压性，研究表明，微晶纤维素加入量较少时，如加入的微晶纤维素量低于颗粒总重量的15%时，颗粒的流动性改善不佳，可压性仍较差，不满足粉末直压对粉末流动性的需求，采用湿法制粒，制备得到的片剂经加速试验研究表明仍不稳定，6个月时其含量低于90%；当微晶纤维素用量提高到25%时，流动性佳，经加速试验研究表明稳定性较佳，但其溶出试验研究表明，与原研不相似，其在水溶出介质中，溶出曲线相似f2因子＜40。