[发明专利]氘代四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及包含该化合物的药物组合物

说明书

本发明涉及氘代的四氢噻吩并[3,4‑d]嘧啶二酮化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代的四氢噻吩并[3,4‑d]嘧啶二酮化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防促性腺素释放激素(GnRH)依赖性相关性疾病，例如子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、闭经、经前期综合征等。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及含该化合物的药物组合物。

背景技术

促性腺素释放激素(Gonadotropn-releasing hormone,GnRH)是一类由下丘脑分泌，刺激或抑制垂体促性腺激素的分泌，对脊椎动物生殖的调控起重要作用。

四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物及衍生物是一类促性腺素释放激素的抑制剂。在专利WO2007042392中公开了系列四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮衍生物，其中，化合物Linzagolix是选择性的GnRH抑制剂，化学名为3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，具有治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌病的用途，目前该化合物正处于治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌病(endometriosis and adenomyosis)的临床II期研究和子宫纤维瘤(uterinefibroids)的临床III期研究中。

虽然促性腺素释放激素是妇科疾病药物研发的重要靶点之一，然而除了曲普瑞林(Triptorelin)、丙氨瑞林(Alarelin)等多肽类促性腺素释放激素类似物及Relugolix和Elagolix等少数新近上市的促性腺素释放激素抑制剂药物外，GnRH抑制剂研究进展仍相对缓慢。

因此，本领域仍需要开发具有对促性腺素释放激素具有很好抑制活性或更好药效学/药代动力学性能的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的具有促性腺素释放激素抑制活性和更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。

在本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代的四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

式中：

R¹、R²和R⁹各自独立地为卤素；

R³、R⁴、R⁸、R¹⁰、R¹¹和R¹³各自独立地为氢或氘；

R⁵、R⁶、R⁷和R¹²各自独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基或氘代C1-C6烷基；

附加条件是：R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²或R¹³中至少一个是氘代烷基或氘。

在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地2个或2个以上氘原子。

在另一优选例中，R¹、R²和R⁹选自氟、氯或溴。

在另一优选例中，R¹、R²和R⁹为氟。