[发明专利]一种甲硝唑的制备方法

说明书

本发明涉及医药化工技术领域，具体公开一种甲硝唑的制备方法。所述甲硝唑的制备方法，包括以下步骤：a、羟化反应：将2‑甲基‑5‑硝基咪唑加入由甲酸和浓硫酸组成的混酸中，升温溶解，以加入量递减的方式连续同时加入环氧乙烷和硫酸；b、去除甲酸：去除羟化反应液中的甲酸，加水进行水解；c、中和：向水解后的反应液中加入液碱进行中和，分离出甲硝唑。本发明工艺操作简单、甲酸回收利用率高、成本低，产品收率高、质量稳定性好、不易引入杂质。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种甲硝唑的制备方法。

背景技术

甲硝唑(Metronidazole，分子式：C₆H₉N₃O₃，CAS号：443-48-1)，中文名称：1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。甲硝唑为硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物，对泌尿生殖系统内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用，也可用于治疗滴虫病、阿米巴痢疾和阿米巴肝脓肿等原虫引起的病症。甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，可用于治疗和预防因厌氧菌引起诸病症，用于原虫或厌氧菌的生长期，通过破坏DNA链或抑制DNA的合成致使原虫和厌氧菌死亡。1978年甲硝唑被世界卫生组织选定为抗厌氧菌感染的基本药物。

甲硝唑的制备过程通常是以2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷为原料，在酸性条件下(甲酸存在的条件下)发生羟化反应生成甲硝唑，其中环氧乙烷一般采用分段通入的方式，并在中间过程分段补加硫酸。由于在反应过程中环氧乙烷水解生成乙二醇，乙二醇易与甲酸发生酯化反应消耗甲酸，2-甲基-5-硝基咪唑的溶解度随着酸度的降低而降低，2-甲基-5-硝基咪唑析出后又会影响与环氧乙烷的接触效果从而影响羟化反应，所以随着反应的进行需要补加硫酸来维持体系的酸度，保证2-甲基-5-硝基咪唑的溶解度。采用分段通入环氧乙烷和分次数加入硫酸的方式虽然能缓解上述情况，但每次补加硫酸之前2-甲基-5-硝基咪唑已经有析出现象，并且补加硫酸时体系内酸值会产生大幅度的波动，造成合成的甲硝唑分解，影响收率和质量。

发明内容

针对现有甲硝唑的制备方法制备得到的甲硝唑的收率和纯度低、易在产品中引入污染物的问题，本发明提供一种甲硝唑的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种甲硝唑的制备方法，包括以下步骤：

a、羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑加入由甲酸和浓硫酸组成的混酸中，升温溶解，以加入量递减的方式连续同时加入环氧乙烷和硫酸；

所述环氧乙烷和硫酸的连续加入时间为4-10h，将所述连续加入时间平均分成最少8个区段，相邻两个所述区段内环氧乙烷的加入量的差值为加入的环氧乙烷总量的1-2％，相邻两个所述区段内硫酸的加入量的差值为加入的硫酸总量的1-2％；

b、去除甲酸：去除羟化反应液中的甲酸，加水进行水解；

c、中和：向水解后的反应液中加入液碱中和，分离出甲硝唑。

相对于现有技术，本发明提供的甲硝唑的制备方法，在羟化反应过程中通过加入量递减的方式连续同时加入环氧乙烷和硫酸，显著提高了环氧乙烷的利用率，并保证2-甲基-5-硝基咪唑始终处于溶解状态，避免了反应液中酸值的剧烈波动和反应生成的甲硝唑的分解，降低了副反应的发生，提高了反应的转化率和选择性，进而提高了甲硝唑的收率和质量。

本发明在去除甲酸工序后，增加水解工序，通过水解可以使反应液中产生的酯类杂质水解变成甲硝唑，大幅度提高甲硝唑的收率。

本发明提供的甲硝唑的制备方法，工艺操作简单、成本低，产品收率高、质量稳定性好，适合推广使用。