[发明专利]“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法

说明书

本发明公开了“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法；其技术要点为：步骤1)：将化合物VI为原料，将其溶于溶剂中，然后加入异丙基氯化镁，生成格式试剂；再与N‑Boc‑吡咯烷酮进行反应得到化合物Ⅰ：步骤2)：向上述反应液中加入酸，化合物Ⅰ进行脱Boc反应，反应结束后，得到化合物II；步骤3):在上述反应液中加入碱，化合物II进行关环反应，反应结束后，得到化合物Ⅲ；步骤4):在上述反应液中，化合物Ⅲ经过还原得到化合物Ⅳ；步骤5)：化合物Ⅳ与D‑苹果酸进行成盐，再重结晶得到化合物Ⅴ。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，公开了一种“一锅法”制备广谱靶向肿瘤药拉罗替尼的关键中间体，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基丁二酸盐的简化工艺。

背景技术

目前合成该化合物的制备方法有三种：

方法一：CN108218754A:

该工艺较为复杂，四步收率为72％左右，且每一步溶剂种类不同，回收较为困难。每一步后处理均会产生大量废水。

方法二：CN102224153A:

该合成工艺用到金雀花碱，醋酸钯等贵重的试剂，合成成本价较高；且工艺需要低温(-78--65℃)，对工业化设备要求高，能耗大；

方法三：US2014371217A1

该工艺前三步收率55.51％，且三步的溶剂种类不同，回收较为困难。每一步后处理均会产生大量废水；

为了简化工艺，方便溶剂回收和避免产生大量废水，需要开发一种适合工业放大的简化工艺来完成以上化学品的制备。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法。

本发明公开了一种简化广谱靶向肿瘤药拉罗替尼中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基丁二酸盐的制备工艺，减少反应后处理产生的大量废水及减少溶剂的种类。

本发明以2,5-二氟溴苯为原料，通过“一锅法”制备化合物Ⅳ。其中不需将化合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ处理出来。只需将反应液投入下一步反应中，极大地简化了操作工艺，无需洗涤，干燥，过滤，纯化等复杂的后处理。且不存在多种有机溶剂的使用，和过多废水的产生。方便了溶剂的回收。粗品Ⅳ再与D-苹果酸成盐拆分，得到的固体再重结晶得到纯品Ⅴ。

其合成路线为：

“一锅法”制备拉罗替尼中间体，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基丁二酸盐的方法，包括以下步骤：

步骤1)：将化合物VI为原料，将其溶于溶剂中，然后加入异丙基氯化镁，生成格式试剂；再与N-Boc-吡咯烷酮进行反应得到化合物Ⅰ：

步骤2)：向上述反应液中加入酸，化合物Ⅰ进行脱Boc反应，反应结束后，得到化合物II；

步骤3):在上述反应液中加入碱，化合物II进行关环反应，反应结束后，得到化合物Ⅲ；

步骤4):在上述反应液中，化合物Ⅲ经过还原得到化合物Ⅳ；

步骤5)：化合物Ⅳ与D-苹果酸进行成盐，再重结晶得到化合物Ⅴ；

其合成路线为：

上述合成路线中的化合物名称为：

化合物Ⅰ：4-(2,5-二氟苯基)-4-氧丁基氨基甲酸叔丁酯。