[发明专利]“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法

权利要求书

1.“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)：将化合物VI为原料，将其溶于溶剂中，然后加入异丙基氯化镁，生成格式试剂；再与N-Boc-吡咯烷酮进行反应得到化合物Ⅰ：

步骤2)：向上述反应液中加入酸，化合物Ⅰ进行脱Boc反应，反应结束后，得到化合物II；

步骤3):在上述反应液中加入碱，化合物II进行关环反应，反应结束后，得到化合物Ⅲ；

步骤4):在上述反应液中，化合物Ⅲ经过还原得到化合物Ⅳ；

步骤5)：化合物Ⅳ与D-苹果酸进行成盐，再重结晶得到化合物Ⅴ；

其合成路线为：

在步骤1)中的反应温度为-10-15℃，步骤1)中所采用的溶剂为：四氢呋喃；

步骤1)还包括：在反应的溶液中加入N-Boc-吡咯烷酮后，待反应结束后，滴加酸将反应液淬灭，反应液静置分层，其中的有机层直接进行步骤2)反应；其中，所述的酸为HCl，H₂SO₄，HNO₃中的任意一种；

在步骤2)中的反应温度在20-65℃，步骤2)中加入的酸为HCl或三氟乙酸，其当量在2.0-3.0；

在步骤3)中碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃中的任意一种，当量为2.0-3.0；

在步骤4)中还包括：加入还原催化剂，其中，还原催化剂为Pd/C或Pt/C或Raney Ni；步骤4)的反应温度在0-25℃；

步骤4)还包括：加入还原剂，其中，还原剂为NaBH₄，KBH₄，当量在2.0-3.0。

2.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法，其特征在于，步骤1)中的所述的异丙基氯化镁的当量为1.2-2.0。

3.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法，其特征在于，步骤1)中的所述N-Boc-吡咯烷酮的当量为0.8-1.0。

4.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法，其特征在于，步骤5)中的D-苹果酸的当量为0.5-1.5。

5.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法，其特征在于，步骤5)具体为：将步骤4)得到的粗品Ⅳ溶于溶剂中，然后加入D-苹果酸，然后在0-50℃温度下成盐得到固体，再溶剂中进行重结晶得到纯品Ⅴ；其中重结晶中所用的溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃。