[发明专利]一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺。所述方法简单易行，由相应酮化合物一步生成手性氨基化合物，大大缩短反应步骤，收率达70％‑90％，产品光学纯度高，ee值稳定在96％以上，工艺条件稳定，与传统化学方法相比，反应条件温和，避免了强氧化剂、强还原剂以及危险试剂的使用，反应时间短，制备成本低，且条件温和，对环境污染小。反应路线如下：

本申请是申请号为201610935777.6，申请日为2016年11月01日，发明名称为“一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法。

背景技术

3-氨基吡咯烷衍生物及其光学异构体是合成大量手性药物的关键中间体，国内外目前已报道的化学合成3-氨基吡咯烷衍生物的路径较多，包括专利US4851418及J.M.C1992,35,1764报道的(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇为起始原料的五步合成途径：

该方法获得产物ee值为92％，由于该路径获得的产物光学纯度并不是很高，而且起始原料较为昂贵，因而目前国内并未见大规模化应用，同时，合成工艺中使用了有害试剂叠氮化钠，对操作设备及人员安全、三废处理等要求较高。

US2004/0010017公开了以R-3-叔丁氧羰基吡咯烷为起始原料的两步合成途径：

该方法虽然反应步骤短，但起始原料R-3-叔丁氧羰基吡咯烷同样非常昂贵，限制了其大批量生产应用。

专利CN200710037261选用相对廉价的起始原料3-(N-乙氧羰基亚甲基氨基)丙酸乙酯，虽然也实现了R-(-)-1苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备，且产物ee值达到99％，但该方法涉及到手性拆分，目标产物得率的理论最大值只有50％，对产品浪费较大，而且合成过程需要经过缩合、环化、脱羧、肟化、还原、拆分等多步反应，过程相对繁琐。

专利WO2004013097、WO2007112368和WO2008102720也分别报道了3-氨基吡咯烷及其衍生物的化学合成方法，反应过程涉及到有毒试剂盐酸羟胺关环、强还原试剂氢化锂铝还原、动力学拆分等过程，极大地限制了3-氨基吡咯烷及其衍生物的工业大规模化生产。

在合成手性胺化合物方面，利用酶不对称合成是一种最经济且有效的方法，它的理论最大得率为100％，然而，目前直接利用生物酶生物催化不对称合成手性3-氨基吡咯烷及其衍生物的方法还未见报道。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明一方面提供一种手性氨基杂环化合物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺；

反应路线如下：

其中，X选自：O、S、NR₂；

n为0-3的整数；

R₁选自：H、OH、取代或未取代的C1-10的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R₁为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；

R₂为H或氨基保护基团。

优选的，所述的X为NR₂；

优选的，n为0、1、3；更优选的，n为1或3；最优选的，n为1；