[发明专利]一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法

说明书

发明提供了一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法。具体地，以化合物Ⅱ为原料与化合物Ⅰ进行缩合反应，后使用还原剂使酯还原成醛，与化合物Ⅴ产物与缩合反应后脱去羟基得培西达替尼。本发明的制备方法原料易得、反应温和、环境友好、适合工业化生产，具有一定的安全性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法。

背景技术

培西达替尼是由第一三共研发，于2019年8月2日获FDA批准上市，商品名为Turalio，其是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向具有串联重复突变的KIT原癌基因受体酪氨酸激酶、FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)和集落刺激因子1受体(CSF1R)。CSF1R的过表达能促进滑膜细胞增殖和积聚。培西达替尼能作为CSF1R的选择性抑制剂靶向作用CSF1/CSF1R信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖及下调参与疾病发生相关的细胞如巨噬细胞的生长。体内研究显示其亦能抑制CSF1R依赖性细胞的增殖。也能抑制CD117、KIT、FLT3和血小板衍生生长因子受体β，从而调节细胞的增殖与存活。结构如下所示：

WO2016179412(A1)报道了培西达替尼的合成方法，如下：

其以化合物Ⅶ为原料与Ⅴ缩合并脱去Boc，后脱去羟基与化合物Ⅰ缩合制得培西达替尼，在该合成路线中，使用了化合物Ⅶ为原料，化合物Ⅶ的前体为氨基化合物，在前体氨基化合物上加两个Boc，反应条件苛刻，从而使得化合物Ⅶ不易获得，成本较高，而在第二步反应中既需要脱去羟基又需要脱去两个Boc，大大增加酸的使用量，从而导致该路线整体成本较高。

因此，需要开发一种原料易得、反应温和、环境友好、适合工业化生产培西达替尼制备方法。

发明内容

本发明提供了一种原料易得、反应温和、环境友好、适合工业化生产培西达替尼制备方法。

本发明的第一方面，提供一种培西达替尼的制备方法，包括以下步骤：

(1)在惰性溶剂中，三乙基硅烷与三氟乙酸存在下，化合物Ⅱ与化合物Ⅰ发生氨基与醛基的缩合反应，得到化合物III；

(2)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物Ⅲ发生还原反应，得到化合物Ⅳ；

(3)在惰性溶剂中，碱与催化剂存在下，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ缩合，得到化合物Ⅵ；

(4)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物Ⅵ脱去羟基，得到培西达替尼。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜，或其组合。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物Ⅱ与溶剂的质量体积比为1:6-16；较佳地，1:8-12；更佳地，1:10。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物Ⅱ与三乙基硅烷的摩尔比为1:1.6-5。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物Ⅱ与三乙基硅烷的摩尔比为1:2-4；更佳地，1:3。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物Ⅱ与三氟乙酸的摩尔比为1:1.6-5；较佳地，1:2-4；更佳地，1:3。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1.1-1.6，优选地为1:1.2-1.4；更优选地为1:1.3。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的反应温度为回流温度。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的时间为10-24h，较佳地，13-20h，更佳地，14-16h。