[发明专利]化合物及其在制备治疗疟疾药物中的用途

说明书

本发明提出了化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物能够作用于多个靶点，例如PfNDH2酶和Pfbc₁酶，从而有效地抑制疟原虫的生长代谢。并且，该化合物具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗疟疾的效果，应用前景好。

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及化合物及其在制备治疗疟疾药物中的用途。

背景技术

疟疾是一种主要由疟原虫造成的，通过疟蚊传播的全球急性传染性疾病，是对人类危害最大的寄生虫病。致病疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，分别引起间日疟、三日疟、卵形疟和恶性疟，前三者又称为良性疟，恶性疟感染最广，症状较重，对人类身体健康危害最大。世界范围内，每年的疟疾患者有2亿之多，造成上几十万人死亡。

虽然目前包括青蒿素之内的抗疟疾药物极大地缓解了疟疾引起的全球健康问题，但是目前在全球不同的地区出现了对所有抗疟疾药物耐药的虫株，特别是最近在东南亚湄公河流域报道了针对抗疟疾一线药物青蒿素的耐药虫株，目前不仅对疟疾流行的非洲、东南亚等地区，在其它地区的人口也面临疟疾感染的风险。为了应对普遍出现的耐药性，继续新的抗疟疾药物的研发。疟原虫线粒体氧化呼吸链上的酶如PfNDH2、PfDHODH,Pfbc1等被认为是抗疟疾靶点,但是目前针对它们的抑制剂大部分都是单一抑制某一个酶，容易产生耐药。

因此，目前适用于治疗疟疾的药物仍有待研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一。

为此，在本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代C_1～6烷基、卤代C_1～6烷氧基、C_1～6烷氧基、羟基、氨基或C_1～6烷基；

R选自或者N、R₄和R₅成环；

R₄和R₅各自独立地选自氢、C_1～8烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6环烷基、C_1～6杂环基、C_1～6烷基氨基、C_1～6烷基磺酰基或C_1～6烷基羟基；

X选自N原子、C原子或氧原子；

n为1～6的整数；

其中，所述羟基、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基羟基、卤代烷氧基或烷氧基可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C_1～6烷基或卤代C_1～6烷基所取代。

根据本发明实施例的化合物能够作用于多个靶点，例如PfNDH2酶和Pfbc₁酶，从而有效地抑制疟原虫的生长代谢。并且，该化合物具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗疟疾的效果，应用前景好。

根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：

根据本发明的实施例，选自