[发明专利]一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用

说明书

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用。具体为一种Marizomib关键中间体的制备方法，通过选用天然的L‑丝氨酸作为起始原料，得到的官能团保护的丝氨酸片段与1,3‑二羰基环丙基化合物联接，从而制备得到Marizomib关键中间体(骨架结构)，不仅制备效率高、收率高，且更加安全、绿色环保。接着，利用制备的Marizomib关键中间体生产Marizomib，依次经过分子内关环反应及基团修饰、脱去保护基和结构修饰得到Marizomib。此外，整个合成过程，使用低毒性溶剂，避免使用毒性大、制备困难的试剂，且溶剂使用量少，目标产物回收率高，稳定性好。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用。

背景技术

Salinosporamide A(NPI-0052，Marizomib)是一种新型海生的蛋白酶体抑制剂，在人红细胞20S蛋白酶体中，抑制CT-L、C-L和T-L蛋白酶体活性，EC₅₀为3.5nM、430nM和28nM，同时还对很多肿瘤细胞具有非常强的体外细胞毒性(IC₅₀在10nM水平)，其结构与同是蛋白酶体抑制剂的Lactacystin和 Omuralide具有很大的相似性，更多的Marizomib类似物被分离到并且很多都具有蛋白酶体抑制活性，如Cinnabaramide A。蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质，蛋白酶体降解途径对于许多细胞进程，包括细胞的增殖和凋亡都是必不可少的。因此，蛋白酶体成为药物研发中重要的生物靶点，蛋白酶体抑制剂作为潜在的抗癌药物被广泛研究，Marizomib具有高度官能化的吡咯烷酮骨架(γ-内酰胺环)，β-内酯环和环己烯基环等特征结构，并且还具有5个连续的不对称中心,与硼替佐米、卡非佐米等蛋白酶抑制剂一样在化学结构上是一个非常有趣且有合成挑战性的化合物，因此，许多药学工作者开发了许多该类化合物的合成路线。Salinosporamide A自2003年被分离以来，短短几年时间已经作为候选药物用于很多重要疾病的I期临床试验，如：固体瘤、难治性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、疟疾、阿尔茨海默病等。Salinosporamide A在2014年获得了FDA孤儿药研发办公室授予的孤儿药资格，商品名为Marizomib，主要用于治疗多发性骨髓瘤。

Salinosporamide A(1：Marizomib)的首次全合成是由Corey等人在2004 年，也就是该化合物分离提取1年后就被实现了，该全合成路线直到现在仍然引起了广泛关注，可以说非常经典的一条路线。此后，许多合成化学家开发了许多该化合物的合成路线。

然而，现有的Marizomib的合成路线不能很好地适用于药物的大量制备，尤其是在制备Marizomib关键中间体的过程中，不仅耗时长、成本高，且使用的试剂毒性较大，安全操作范围小，水中溶解度和稳定性差。此外， Marizomib关键中间体的纯化回收过程中，产物损耗过大，导致回收率低，目标产物较少。因此，亟需开发一种安全、绿色环保以及低成本适于工艺放大的Marizomib关键中间体的制备方法，从而更加高效地合成和大量生产Marizomib。

发明内容

鉴于背景技术存在的上述技术问题，需要提供一种安全、绿色环保以及低成本适于工艺放大的Marizomib关键中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明的第一方面，发明人提供了一种Marizomib关键中间体的制备方法，包括以下步骤：