[发明专利]一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种Marizomib关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)合成β酮酰氯：将乙酰乙酸乙酯与DMF混合并搅拌，加入粉状K₂CO₃继续搅拌充分，缓慢加入1,2-二溴乙烷，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用乙酸乙酯对滤饼进行洗涤，接着合并滤液和乙酸乙酯，除去DMF，洗涤，干燥后得到浓缩产物，将浓缩产物加入到氢氧化钠乙醇溶液中回流12小时，浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取得到化合物1，再将化合物1溶于二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入草酰氯和DMF催化，继续搅拌，将反应液降至低温并浓缩得到化合物2，所述化合物2为β酮酰氯；

(2)合成N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯：

S1：将L-丝氨酸与甲醇混合搅拌，冰水浴下缓慢滴入二氯亚砜，回流，在反应液中加入乙酸乙酯以析出晶体，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到化合物3；

S2：在化合物3中加入甲醇搅拌，冰水浴下滴加二异丙基乙基胺，再滴加茴香醛搅拌12小时，将硼氢化钠加入反应液中，继续搅拌并将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，浓缩乙酸乙酯层，搅拌条件下加入正己烷，得到结晶产物，将所述结晶产物进行重结晶，加入乙酸乙酯搅拌溶解，加热至50℃，滴加正己烷，降至室温后得到化合物4；

S3：将化合物4和咪唑溶于二氯甲烷中，冰水浴下分批加入叔丁基二甲氧基氯硅烷,加完升至室温搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再加入乙酸乙酯和正己烷，结晶得到化合物5，所述化合物5为N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯；

(3)偶联反应：将化合物2溶于二氯甲烷中，加入吡啶，回流，再缓慢滴加入化合物5进行偶联反应，原料转化完全后加入二氯甲烷稀释，依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得到化合物6和化合物7混合物；

(4)转化：向所述混合物中加入乙酸乙酯和甲醇混合液，加入硅胶，搅拌，使得化合物6转化为化合物7，层析纯化，得到所述Marizomib关键中间体7。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)合成β酮酰氯具体包括：

将17.4mL乙酰乙酸乙酯与70mL DMF混合并搅拌，加入41.4g粉状K2CO3继续搅拌充分约10分钟后，缓慢加入17.2mL 1,2-二溴乙烷，约半小时加完，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用100ml乙酸乙酯对滤饼进行洗涤2次；

接着，合并滤液和乙酸乙酯，用水洗涤除去DMF，再用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥得到浓缩产物；

然后，取24.87g浓缩产物，加到100mL含4.4g氢氧化钠的50％乙醇溶液中，90℃回流12小时；浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，倒掉乙酸乙酯相；水相用浓盐酸调节至pH＝1，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1；再将化合物1溶于30mL二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入4mL草酰氯，加入1滴DMF催化，搅拌15分钟后升至室温继续搅拌3小时，将反应液降温至≤30℃并浓缩得到β酮酰氯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述用乙酸乙酯萃取得到化合物1具体包括：水相用浓盐酸调节至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水对乙酸乙酯相进行洗涤，接着用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到化合物1。