[发明专利]上皮性卵巢癌靶点RET及其在诊断和治疗中的作用

说明书

本发明提供了RET在卵巢癌诊断和治疗中的应用。具体地，本发明提供了RET突变蛋白或其编码序列，或相应的检测试剂的用途，它们被用于制备一诊断试剂或试剂盒，所述诊断试剂或试剂盒被(a)用于检测卵巢癌和/或其易感性；或(b)用于预后。本发明还提供了相应的用于诊断卵巢癌的诊断试剂盒以及用于治疗所述卵巢癌的药物组合物。本发明的研究表明：RET的上皮性卵巢癌患者中存在多种与上皮性卵巢癌关系最为密切的RET基因突变。此外，凡德他尼等药物通过抑制RET及其下游MAPK信号通路的激活，可有效抑制卵巢癌。

技术领域

本发明涉及分子生物学领域，具体地，涉及RET在卵巢癌诊断和治疗中的应用。

背景技术

卵巢癌是发达国家女性妇科癌症死亡率最高的疾病，同时也是女性所有癌症死亡病因第四位的疾病；在发展中国家女性妇科癌症死亡率中仅次于宫颈癌位列第二，同时也是我国妇科癌症死亡率最高的疾病。

由于缺乏典型症状和有效的筛查手段，超过70％的患者在初次诊断时即已达晚期，晚期卵巢癌患者的标准治疗方案为肿瘤细胞减灭术辅以术后铂类为基础的联合化疗，虽然多数患者对初始化疗敏感，但多数病人会在初始治疗结束后18个月内复发，且在经历多次复发后最终也会发展为化疗耐药，而一旦耐药，由于对二线化疗药物的反应率很低，病人中位生存期只有1年左右。因此，复发及化疗耐药是影响卵巢癌患者生存率的一个重要因素，亟需在临床治疗中探索新的治疗策略。

因此，本领域急需开发能够早期筛查和有效治疗上皮性卵巢癌的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种早期筛查和有效治疗上皮性卵巢癌的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种RET突变蛋白或其编码序列、或用于检测 RET突变蛋白或其编码序列的检测试剂的用途，它们被用于制备一诊断试剂或试剂盒，所述诊断试剂或试剂盒被(a)用于检测卵巢癌和/或其易感性；或(b)用于预后。

在另一优选例中，所述卵巢癌选自下组：上皮性卵巢癌、性索-间质肿瘤、生殖细胞肿瘤、转移性肿瘤、或其组合。

在另一优选例中，所述卵巢癌为上皮性卵巢癌。

在另一优选例中，所述RET突变蛋白相较野生型RET蛋白，存在选自下组的突变：D58N、C197S、A641T、R693H、G727V、A750T、A750V、G751V、K780N、 N879D、N879S、R959W、A1105G、K1107N、或其组合。

在另一优选例中，所述的野生型RET蛋白是人的野生型RET蛋白。

在另一优选例中，所述RET突变蛋白相较野生型RET蛋白，存在选自下组的突变：R693H、A750T、A750V、或其组合。

在另一优选例中，所述RET突变蛋白相较野生型RET蛋白，存在选自下组的突变：R693H、A750T、或其组合。

在另一优选例中，所述RET突变蛋白为RET-R693H或RET-A750T。

在另一优选例中，所述RET-R693H突变是指相较野生型RET蛋白，所述RET 突变蛋白的氨基酸序列的第693位由精氨酸R突变为组氨酸H。

在另一优选例中，所述RET-R693H突变是指相较野生型RET基因，所述RET 基因核酸序列的第2077位由鸟嘌呤核苷酸G突变为腺嘌呤核苷酸A。

在另一优选例中，所述RET-A750T突变是指相较野生型RET蛋白，所述RET 突变蛋白的氨基酸序列的第750位由丙氨酸A突变为苏氨酸T。

在另一优选例中，所述RET-A750T突变是指相较野生型RET基因，所述RET 基因核酸序列的第2249位由胞嘧啶核苷酸C突变为胸腺嘧啶核苷酸T。