[发明专利]一种甾体CYP17抑制剂固体分散体的片剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种甾体CYP17抑制剂固体分散体的片剂及其制备方法，该片剂将醋酸阿比特龙、抗氧剂和共聚维酮用热熔挤出机在115℃‑125℃加热熔融挤出，制备固体分散体，再将挤出物粉碎后与表面活性剂和药物学上可接受的辅料混合，压片而成。该片剂溶出速度快，稳定性、工艺重现性均较好，生物利用度高，适合于规模化生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种甾体CYP17抑制剂固体分散体的片剂及其制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙是由Centocor Ortho公司开发的一种口服的CYP17抑制剂，于2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，其商品名为Zytiga，醋酸阿比特龙是孕烯醇酮的类似物，对CYP17具有高亲和力及高选择性，作用机理为抑制雄激素合成中的关键酶(C17、C20-裂解酶和17α-羟化酶)而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，适用于晚期前列腺癌的治疗，其结构式为：

醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷，特别是醇类，20℃在pH2-12条件下几乎不溶于水，微溶于0.1N的盐酸；生物药剂学分类系统(BCS分类)属于四类，即低溶解性—低渗透性药物，故药物制剂研究的瓶颈为如何提高其溶出度及生物利用度。

阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43％；另外，醋酸阿比特龙口服给药后，接近88％放射性剂量在粪中回收和尿中接近5％，粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55％和22％)；由此，可以推断，醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度极低，这也是醋酸阿比特龙片单次口服用量需达到1g的关键因素。

目前研究人员可通过采用聚乙二醇4000或6000等制备固体分散体等方法来解决此问题，但是仍会存在稳定性较差、制备工艺复杂的问题；另外还采用处方中加入大量的表面活性剂，使难溶性药物溶解在胶束内，借助表面活性剂的增溶作用提高药物的溶出，但表面活性剂用量过大也容易带来安全性问题。

CN102743393A公开了一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及制备工艺，将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，用以提高该药物的溶出度及生物利用度，虽然原料药的粒径已控制较小，药物溶出度提高仍有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出度仅有60％。

CN103070828A公开了一种含醋酸阿比特龙的固体分散体、片剂及其制备方法，将1∶0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，得固体分散体，将该固体分散体分散在水中，进行微粉研磨，研磨后的分散体的粒径D(0.9)小于75微米，得溶液，将溶液加入到过100目筛的填充剂和崩解剂中，制粒，干燥，加入润滑剂，压片，尽管提高了溶出度，但是该工艺需要制备固体分散体，用到溶剂氯仿，不利于车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出73.7％。

CN106913539A公开了一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法，将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片，虽然15min可以完全溶出，但仍然使用了大量有机溶剂，不利于劳动保护，且长期贮存过程中杂质含量升高明显，稳定性较差。

CN106913537A公开了一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法，将醋酸阿比特龙和固体酸加热熔融后，与填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒，干燥，再加入润滑剂压片，提高了药物的溶出度，但工艺较为复杂，而且舌下片对溶出要求较高，且在贮存和运输过程中易受环境影响。