[发明专利]一种铂-铱异核金属配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型铂‑铱异核金属配合物，其化学结构式如式(I)所示。所述配合物可在光照条件下可以产生自由基和活性氧破坏肿瘤细胞核膜，同时还可以产单线态氧引起肿瘤细胞死亡，具有Ⅰ型和Ⅱ型两种作用机制。在无光照情况下，所述新型铂‑铱异核金属配合物对人癌细胞株没有毒性(IC₅₀100μM)，但是在光照条件下对不同肿瘤细胞株具有很强的生长抑制能力(IC₅₀＝1.3～9.7μM)，应用于抗肿瘤的光动力治疗具有较强的疗效，可用于制备高效低毒的金属配合物光敏剂，具有较大的应用前景。

技术领域

本发明涉及光动力治疗药物领域，更具体地，涉及一种铂-铱异核金属配合物及其制备方法。

背景技术

随着环境污染和人口老龄化问题加重，癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病，是全球第二大死因。2015年约有880万人死于癌症，2018年全球预计有1810万新增癌症病例和960万癌症死亡病例。根据世界卫生组织估计，2020年全球新增癌症病例将达到2000万，至少1200万人死于癌症，我国的肿瘤发病率则以每年3％～5％的速度在提升。

放射治疗和化学药物治疗是临床上常采用的肿瘤治疗方法，但是放疗和化疗在取得治疗效果的同时，常引起不同程度的毒副作用，如皮肤肿痛、精神萎靡、脱发，甚至出现骨髓抑制、胃肠道反应等副作用让很多患者的生活质量很大程度下降。光动力治疗被认为是临床具有良好靶向性的新型肿瘤治疗方法，其作用基础是利用光激发聚集在肿瘤内部的光敏剂，产生活性氧有效杀伤病变组织，同时可减少对病灶周边正常组织的杀伤，以此来获取最佳的治疗效果。根据活性氧种类与产生方式的不同，可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与其他分子直接发生电子转移作用，产生自由基或自由基离子从而达到损伤组织的目的；Ⅱ型机制中，激发态光敏剂与氧分子发生能量传递作用，生成单线态氧(¹O₂)。

光动力疗法的治疗效果与光敏剂的性质是息息相关的，其光动力转化效率、紫外-可见光吸收范围和靶向肿瘤位点效率决定了其临床可实行性和适用范围。临床用到的光敏剂需满足以下条件(Chemical Communications,2017,53(91),2341-12344.)：(1)能够精确靶向肿瘤位点；(2)对人体组织具有强的光毒性，同时具有较低的暗毒性；(3)适用的激发光源最好是具有较深的组织穿透力的近红外光或双光子光源，可避免因高能量的光辐射而损伤正常组织。因此，目前研究可用于肿瘤的光动力治疗的高效、低毒、选择性强的光敏剂正是临床所需。

金属配合物由于具有突出的光物理和化学性质，能够嵌入DNA结构中以及能与蛋白质结合的能力，在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。与有机化合物相比，金属配合物分子结构具有更好的可塑性，可以通过在配体上修饰引入其它分子活性基团改善其光物理和化学性质，可应用于结合不同底物的活性区域；并且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。Sherri McFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，基于其具有高效产生单线态氧的能力，作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗于2016年进行临床I期试验。但是目前可用于肿瘤的光动力的金属配合物依然有限。因此，研究更多的金属配合物用于肿瘤光动力治疗具有极大的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一种的铂-铱异核金属配合物。该配合物应用于抗肿瘤的光动力治疗具有较强的疗效，在光照条件下可以破坏肿瘤细胞核膜、产生活性氧和单线态氧引起细胞死亡，对不同人癌细胞株具有很强的生长抑制能力(IC₅₀＝1.3～9.7μM)。对于研究高效低毒的金属配合物光敏剂有重要的意义，为临床开发的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。

本发明的另一目的在于提供所述铂-铱异核金属配合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述铂-铱异核金属配合物的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：