[发明专利]一种α,α-二氘代苄醇类化合物、氘代药物及一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法

说明书

本发明涉及α,α‑二氘代苄醇类化合物及用于制备α,α‑二氘代苄醇类化合物的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于通式（1）所示的苯甲酸酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α‑二氘代苄醇类化合物。本发明解决现有技术中α,α‑二氘代苄醇类化合物制备方法氘代率低、区位选择性差、化学选择性差、需使用昂贵的钌催化剂或昂贵且易燃的金属氘化物的缺陷，具有产物氘代率高、氘代位点区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。

技术领域

本发明涉及α,α-二氘代苄醇类化合物及用于合成α,α-二氘代苄醇类化合物的一种新型苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法。

背景技术

在科学研究中，氘代有机化合物目前被广泛用作生物探针、质谱内标以及研究化学反应机理研究的模型化合物（Angew. Chem., Int. Ed.2018, 57, 1758–1784）。此外，氘的引入会改变药物的药代动力学特性，这使得氘代药物研发成为了近期的热门领域（J. Med. Chem. 2019, 62, 5276-5297）。在药物代谢过程中，药物分子的苄位C-H键是易代谢位点之一，由于C-D键相比C-H键更为稳定，苄位氘代的药物将有望具有相比非氘代药物更好的代谢稳定性。苄醇是重要的药物中间体，所以氘代苄醇的制备对于合成苄位被氘代的药物具有重要意义。

目前主要有两种方法合成氘代苄醇：（1）钌催化的H/D交换反应（ACS Catal.2013,3, 448–452），此类反应苄醇作为原料，在反应过程中先将苄醇氧化为苯甲醛，再将苯甲醛还原氘化为单氘代苄醇，通过不断重复这一过程最终将苄醇转化为α,α-二氘代苄醇。此类方法通常需要使用大量重水作为反应溶剂，氘代率低，区位选择性较差，且底物适用范围小；（2）使用LiAlD₄对苯甲酸衍生物的还原氘化反应（Org. Lett.2015, 17, 4794–4797），尽管与H/D交换策略相比，LiAlD₄还原氘化反应能得到更高的氘代率，但这一方法的化学选择性差且需要使用昂贵易燃的金属氘化物。

发明内容

为了解决现有技术中α,α-二氘代苄醇类化合物制备中存在的产物氘代率低、氘代反应区位选择性差、化学选择性差、需使用昂贵的钌催化剂或昂贵且易燃的金属氘化物的缺陷，本发明建立了一种基于单电子转移还原氘化反应的苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法。该方法可用于制备α,α-二氘代苄醇类化合物，具有产物氘代率高、区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。

上述一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于通式（1）所示的苯甲酸酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代苄醇类化合物；

通式（1） 通式（2）

通式（1）中，Ar选自取代或未取代的苯基，R¹选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R¹、Ar中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、烷硫基、三氟烷基、胺基、亚甲二氧基、吡咯基；

一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于包括如下步骤：