[发明专利]GEM-1MT两亲小分子化合物及其制剂、制备方法和应用

说明书

本发明提供一种GEM‑1MT两亲性小分子化合物及其制剂、制备方法和应用，GEM‑1MT两亲性小分子化合物具有式(I)所示化学结构：本发明不仅解决了1MT效力不足、水溶性差、疏水性强、靶向性差，以及GEM耐药、稳定性差、毒性大、药物载体内递送困难的缺点，而且通过GEM与1MT协同治疗，能够重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及GEM-1MT两亲小分子化合物及其制剂、制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

肿瘤的发生、发展与机体的免疫功能有着密切的关系。通过免疫监视，机体能够针对肿瘤细胞产生有效的免疫应答，从而清除肿瘤细胞。但是肿瘤细胞可通过多种途径诱导机体产生对自身的免疫耐受，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的酶，是肝以外唯一可催化色氨酸分子沿犬尿酸途径分解代谢的关键限速酶。IDO分解肿瘤位点和肿瘤引流淋巴结中的色氨酸，使T细胞停滞于细胞周期中的G0期，从而无法增殖并抑制其免疫应答反应。

1-甲基色氨酸(1-methyltryptophan，1MT，CAS号：26988-72-7)作为IDO的特异性抑制剂，它可以通过阻断色氨酸的代谢从而逆转IDO介导的免疫逃逸。发明人发现，由于1-甲基色氨酸具有效力不足、水溶性差、靶向性差的缺点，以及有研究表明单独给予1MT治疗并不能有效抑制肿瘤的生长，因此其临床应用受到阻碍，需要联合用药。

吉西他滨(Gemcitabine，GEM，CAS号：95058-81-4)作为一种临床上化疗广泛用药，是一种具有广谱抗肿瘤活性的核苷酸类似物，包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等。发明人发现，由于吉西他滨的亲水性太强无法被动地穿过质膜，因此其细胞内化强烈依赖于核苷转运蛋白hENT1，从而导致耐药性，此外，吉西他滨在血液循环中稳定性较差，并且具有较大的毒性。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种GEM-1MT两亲小分子化合物及其制剂、制备方法与应用，本发明不仅解决了1MT效力不足、水溶性差、疏水性强、靶向性差，以及GEM耐药、稳定性差、毒性大、药物体内递送困难的缺点，而且以GEM-1MT的形式使GEM与1MT协同治疗，能够重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤效果。

具体地，本发明具有如下所述的技术方案：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种GEM-1MT两亲性小分子化合物，其具有式(I)所示化学结构：

吉西他滨进入体内后在脱氧胞嘧啶激酶活化下，5’-OH发生磷酸化形成吉西他滨磷酸盐(dFdCMP)、吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP为活性物质，可以抑制DNA合成，最终导致细胞凋亡。本发明的GEM-1MT两亲性小分子化合物中，吉西他滨部分的5’-OH以1-甲基色氨酸(1MT)进行修饰，以化学的方法阻断了其上述毒性(毒副作用)，并且极好的提高了在血液循环中的生理稳定性。

在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备式(I)所示GEM-1MT两亲性小分子化合物的方法，其包括：以吉西他滨(GEM)和1-甲基色氨酸(1MT)为原料，首先用Boc(叔丁氧羰基)保护吉西他滨的3’-OH和4-NH₂得到4-N-3’-O-bis(Boc)GEM，如化合物1所示，以及用Boc保护1MT的NH₂得到Boc-1MT，如化合物2所示，化合物1和化合物2进行反应得到Boc保护的GEM-1MT，如化合物3所示，最后进行脱保护，得到式(I)化合物；