[发明专利]一种姜黄素复合物及其制备方法和检测方法

说明书

本发明公开了一种姜黄素复合物及其制备方法，包含由辅料和姜黄素研磨形成的固体复合物，其中，姜黄素与辅料的质量比为1：(0.1‑10)；所述的辅料包括Soluplus、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188。本发明还公开了一种姜黄素复合物的检测方法。本发明提供了一种更加简单、稳定的方法，具体采用生物相容性良好的辅料与姜黄素混合研磨后进一步提高其生物利用度，处方工艺简单，姜黄素的晶型并未改变，不仅质量控制更完整、可靠，而且成本较低且便于大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有提高姜黄素生物利用率的姜黄素复合物及其制备方法和检测方法。

背景技术

姜黄素(curcumin,CUR)又称姜黄色素或酸性黄，是从姜黄、莪术、郁金等姜黄属植物块茎中提取的一种多酚类天然抗氧化剂，外观为橙色结晶粉末的二酮类化合物，是国内外广泛使用的天然食用色素和调味品等食品添加剂。同时具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保护心肌、抗纤维化、降血脂和抗动脉粥样硬化等多种药理活性，并被美国国立肿瘤所列为第三代抗癌化学预防药。

姜黄素目前的市售产品主要包括姜黄素胶囊和姜黄素片等，近几年国内外姜黄素的市场需求和行业价格整体呈现上涨态势。但Cur的水溶性较低(11ng/mL，25℃)，且性质不稳定(光、热、强酸强碱、以及某些金属离子存在下不稳定)，并可能受到肠粘膜细胞内I相代谢酶CYP450或肠道内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)、以及药物外排蛋白-P糖蛋白的影响，导致其口服后的体内生物利用度较差，严重制约了其进一步的开发推广。

在基础研究领域中，针对姜黄素的口服递送，主要采用纳米技术设计药物剂型，如①纳米凝胶(J Agric Food Chem,2012,60,5373-5379)、②固体脂质纳米粒(Mol.Nutr.Food Res.2015,55,495-503)、③纳米乳(J Agric Food Chem,2012,60,5373-5379)、④纳米囊(Chem-Biol Interact,2012,195,206-214)、⑤纳米粒(J Agric FoodChem,2011,59,9280-9)、⑥胶束(Mol.Nutr.Food Res,2014,58,516-527；Colloids andSurfaces B Biointerfaces,2015,133:108-119；Int.J.Pharm.2014,477,261-272)；⑦微乳(J Agric Food Chem,2012,60,7137-7141)、和⑧脂质体(Int.J.Nanomedicine,2012,7,5995-6002；Drug Delivery,2017,24,1605-1616)，等。

基于纳米技术的制剂手段可以改善药物的吸收，但纳米产品的成本较高、且稳定性和大生产等环节目前仍有较大转化困难，并且不适用于原料进一步加工的需求。此外，目前已有的报道大多集中在固体分散、包合技术和药物联用等方面，虽可改善药物的吸收，并有一定的产业化前景。但从整体来讲，相关研究内容略显模糊笼统，缺乏明确而深入的研究确证。这一方面是由于姜黄素自身的吸收性质尚有不明确的地方，除了明确其水溶性差、不稳定和生物利用度低之外，关于其脂溶性大小、膜渗透性高低、不稳定性主要因素、肠粘膜内外排泵/代谢酶的影响大小，均无明确一致的结论。而在此背景下，许多研究仅是笼统的制备药物剂型并显示出一定的吸收改善，而对剂型发挥作用的原因、以及如何进一步优化，涉及不多，这也为今后的转化工作和实际应用带来了一定的隐患。

对此，我们结合前期的研究经验，将采用细胞和动物模型，结合现代分析技术，对药物的吸收机制和剂型的改进优化，进行细致的研究和明确的阐述。另一方面，目前研究大都用磷脂复合物、包合物、稀释剂/吸收促进剂等手段，但并非所有制剂手段均可改善吸收，要根据具体的药物性质选择适合的手段。我们在后续研究中，除了上述剂型工艺外，还将考虑结合药物胃肠道吸收机制采用一些功能性高分子辅料以提高药物稳定性和肠粘膜细胞内的摄取、或根据药物分子结构，通过分子间非共价键作用，采用一些惰性分子复配，提高药物溶解度或膜渗透性，从而提高其口服吸收。