[发明专利]一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

本发明提供一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型，包括物质的量比小于20％的任何其他物理形式的左旋米那普仑盐酸盐；使用Cu‑Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°,14.4±0.2°，15.6±0.2°，19.6±0.2°处具有特征峰；所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°，11.8±0.2°，14.4±0.2°，15.6±0.2°，17.7±0.2°，18.6±0.2°，19.6±0.2°，21.6±0.2°，22.9±0.2°，24.6±0.2°处具有特征峰。所述新晶型具有较优的溶出速度和较好的稳定性，特别在制备口腔分散片时具备较大的优势。

[技术领域]

本发明涉及药物晶型领域，尤其涉及一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法。

[背景技术]

左旋米那普仑(Levomilnacipran)，其化学名为(1R,2S)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺，化学式为C₁₅H₂₂N₂O，相对分子质量246.35。其盐酸盐的化学式为C₁₅H₂₃ClN₂O，相对分子质量282.81，化学结构如下所示：

左旋米那普仑是米那普仑的1R,2S-异构体。2013年7月26日美国食品药品监督管理局(FDA)批准左旋米那普仑盐酸盐用于治疗成人重度抑郁症，商品名为Fetzima。左旋米那普仑是一种5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，也是美国FDA批准在美国上市的第四种5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂。左旋米那普仑对人体内的5-羟色胺和去甲肾上腺素有较强的亲和力，而对其他如组胺、肾上腺素和胆碱受体无亲和作用，因此具有较好的选择性和较低的副作用。

世界专利WO2008/104957A2公开了左旋米那普仑盐酸盐的五种晶型及制备方法，并命名为Form I，Form II，Form III，Form IV和Form V。Form I的制备方法特征是以水/醇类为良溶剂，醚类为抗溶剂；Form II的制备方法特征是用水溶解后采取喷雾干燥法；FormIII的制备方法特征是以醇类为良溶剂，烷烃类为抗溶剂；Form IV的制备方法特征是以醇类为良溶剂，脂肪酯类为抗溶剂；Form V的制备方法特征是使用氯化氢的醇溶液和左旋米那普仑游离碱。

世界专利WO2011/057176A1公开了左旋米那普仑盐酸盐的一种新晶型并命名为Form A。该专利同时公开了具有相同主要2θ特征峰的13种X射线粉末衍射图。该专利公开的晶型制备方法中，主要以水或醇类为溶剂之一进行结晶。公开的13种X射线粉末衍射数据较为相似，部分X射线粉末衍射图显示有弥散峰，显示出降低的结晶性。

文献Dissolution method for milnacipran hydrochloride capsules:Development,validation,and study of changes in dissolution rate after storage中描述，左旋米那普仑盐酸盐的溶出速度可能随着贮存时间的延长而下降，进而可能导致在体内的药效受到影响。

文献Formulation and evaluation of orodispersible tablets ofmilnacipran hydrochloride中提到左旋米那普仑盐酸盐为极易溶解的药物，但是没有考察瞬时溶出速度。

一方面，左旋米那普仑具有较高的药用价值，新晶型对比现有晶型，可提高药物的成药性质，包括但不限于溶出速度快、结晶度高、晶型稳定、流动性佳、溶解性好、易于制备等，从而获得的晶型在制剂方面有优势。