[发明专利]一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种Millepachine‑CA‑4衍生物及其制备方法和应用，该衍生物稳定性好、抗肿瘤活性高、毒副作用小，有效克服CA‑4在高剂量下存在心血管毒性以及CA‑4具有不稳定、易光解、易发生顺反异构化、水溶性差等缺点，可以用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段，但是化疗药物对正常细胞的低选择性及肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药性是影响化疗疗效和导致化疗失败的主要原因。微管广泛存在于真核生物细胞中，作为细胞骨架的关键成分，其主要作用是形成细胞纺锤体，维持细胞形态、细胞有丝分裂等。微管蛋白(tubulin)是由α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)构成的蛋白二聚体，因此抑制微管蛋白的聚集可以阻止纺锤体的形成，使得肿瘤细胞有丝分裂无法正常进行，从而使细胞周期受阻，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。2016年，《Nature Reviews Drug Discovery》发表的两篇论文统计分析了临床抗肿瘤药物研发的1554个靶点，Tubulin在众多靶点研究中排名第二，这表明Tubulin已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。

微管蛋白抑制剂(Tubulin Polymerization inhibitors，TPIs)是一类作用于微管蛋白(Tubulin)从而阻止细胞增殖的抗癌药物。天然产物一直是抗肿瘤药物研发的重要资源，目前临床上用于一线抗肿瘤的TIPs主要有紫杉烷类、爱博霉素类、喜树碱、长春碱类、以及日本研发成功近期在中国获批上市的艾日布林(Eribulin)。但是，这些TPIs往往具有来源珍贵、分子结构复杂且难以大规模合成等缺点，所以天然药物工作者们一直希望寻找到结构相对简单、易于化学合成、疗效优良的TIPs。

Millepachine是一种从厚果崖豆藤中提取得到的具有苯并呋喃杂环结构的抗肿瘤活性的天然产物，其具有结构相对简单的特点，但抗肿瘤效果还需通过结构改造进一步改善。Combretastatin A-4(CA-4)是作用于Tubulin的结构简单的顺式二苯乙烯“明星小分子天然产物”，是目前已知的TPIs中活性最强的化合物之一。其磷酸二钠盐形式CA-4P已完成Ⅲ期临床试验，拟作为抗甲状腺癌的孤儿药在欧洲上市；但是，后续临床试验结果表明CA-4P在高剂量下存在心血管毒性以及CA-4具有不稳定、易光解、易发生顺反异构化等缺点，目前FDA已经中止其临床试验。CA-4自发现以来，研究者们一直致力于对其进行结构改造，药物化学家们已经设计并合成了约280000个化合物，以期找到活性更好，更有成药前景的先导化合物，其中二苯乙烯结构CA-4衍生物Ombrabulin(AVE8062)、二苯甲酮类CA-4衍生物BNC105P12等均进入临床研究阶段。

可见，Millepachine及CA-4这两种天然产物具有结构简单、抗肿瘤活性优越的优点，但同时又具有不稳定、生物利用度差、有心血管毒性等缺点。本发明基于前期基础，通过将两种天然产物Millepachine中的苯并呋喃杂环与CA-4中的二苯乙烯结构进行糅合，设计出一系列全新结构的Millepachine-CA-4衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好、抗肿瘤活性高、毒副作用小的Millepachine-CA-4衍生物，以克服CA-4在高剂量下存在心血管毒性以及CA-4具有不稳定、易光解、易发生顺反异构化、水溶性差等缺点。

本发明的另一目的在于提供上述Millepachine-CA-4衍生物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供一种抗肿瘤的药物组合物，以Millepachine-CA-4衍生物为活性成分。

本发明的再一目的在于提供上述Millepachine-CA-4衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：