[发明专利]一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种Millepachine-CA-4衍生物，其特征在于结构式如式I所示：

其中，Ar为A、B或C三种不同取代的苯并吡喃杂环，X为O、S或Se；Y为C或O；R₁为卤素、羟基、烷氧基、氨基或烷氨基；R₂、R₃、R₄、R₅独立的选自氢或烷氧基；所述烷氧基为C1-C4的直链或支链的烷氧基；所述烷氨基为C1-C3的直链或支链的烷氨基。

2.一种权利要求1所述的Millepachine-CA-4衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)苯并吡喃溴代中间体的合成：在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯及氯化亚铜存在条件下，3-氯-3-甲基-1-丁炔分别与不同取代的溴苯1/溴苯4/溴苯7发生亲核取代反应，分别得到中间体2/中间体5/中间体8；在60～80℃和吡啶存在条件下，中间体2/中间体5/中间体8发生分子内关环反应，分别得到苯并吡喃溴代中间体3/中间体6/中间体9；

(2)在正丁基锂存在条件下，苯并吡喃溴代中间体3/中间体6/中间体9分别与不同取代的苯甲醛10a-10c反应，得到二苯甲醇中间体11a-11c；然后经2-碘酰基苯甲酸氧化，得到二苯甲酮中间体12a-12c；在正丁基锂存在条件下，二苯甲酮中间体12a-12c与甲基三苯基溴化磷进行witting反应，得到中间体13a-13c；

(3)在钯碳催化条件下，二苯甲酮中间体12a-12c或中间体13a-13c进行氢化还原反应，得到苯胺中间体14a-14c；在碳酸钾存在条件下，苯胺中间体14a-14c与卤代乙酰卤素反应，得到目标化合物15a-15c；目标化合物15a-15c分别与不同取代的醇钠、氨水或不同取代的胺反应，分别得到酰胺侧链不同取代的目标化合物16a-16c/目标化合物17a-17c/目标化合物18a-18c；

步骤(1)的反应式如下：

步骤(2)的反应式如下：

其中，

步骤(3)的反应式如下：

其中，

上式中，X’为卤素；16a-16c中R₁为羟基或烷氧基；17a-17c中R₁为氨基；18a-18c中R₁为烷氨基。

3.根据权利要求2所述的Millepachine-CA-4衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，3-氯-3-甲基-1-丁炔与溴苯的摩尔用量比为(1～3)：1，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯与溴苯的摩尔用量比为(1～3)：1。

4.根据权利要求2所述的Millepachine-CA-4衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，二苯甲醇中间体11a-11c的制备步骤为：在氩气保护下，将2～3摩尔份的苯并吡喃溴代中间体3/中间体6/中间体9溶于无水四氢呋喃中，并冷却至-60～-80℃，然后缓慢加入2～3摩尔份的正丁基锂，搅拌平衡0.5～1小时，再加入1摩尔份的不同取代的苯甲醛的THF溶液，继续搅拌12～24小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，减压干燥后粗品经柱层析分离，得到二苯甲醇中间体11a-11c；

二苯甲酮中间体12a-12c的制备步骤为：将1摩尔份的二苯甲醇中间体11a-11c溶于THF溶液中，搅拌条件下加入2～5摩尔份的2-碘酰基苯甲酸粉末，搅拌5～10小时，TLC监测反应完毕后滤出沉淀，滤液浓缩得到粗产品，经柱层析分离得到二苯甲酮中间体12a-12c；

中间体13a-13c的制备步骤为：在氩气保护下，将2～3摩尔份的甲基三苯基溴化膦溶于无水THF中，将溶液冷却至-60～-80℃后缓慢滴加2～3摩尔份的n-BuLi，然后逐渐升至20～25℃后搅拌0.5～1小时，再次将混合物冷却至-60～-80℃后缓慢滴加1摩尔份的二苯甲酮中间体12a-12c的THF溶液，搅拌0.5～1小时后，逐渐升至20～25℃后搅拌12～24小时，TLC监测反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，减压干燥后的粗品经柱层析分离得到中间体13a-13c。