[发明专利]毛蕊异黄酮衍生物在制备抑制内皮细胞增殖药物中的应用

说明书

本发明公开了一种毛蕊异黄酮衍生物在制备抑制内皮细胞增殖药物中的应用。申请人通过实验发现，该毛蕊异黄酮衍生物能够有效下调EWSAT1和TRAF6的表达水平，与以往文献研究结果相对比，式(I)所示化合物比毛蕊异黄酮更能抑制内皮细胞增殖，因而更有希望成为雌激素的替代品。本发明所述的毛蕊异黄酮衍生物具有下述式(I)所示结构：(I)。

技术领域

本发明涉及一种毛蕊异黄酮衍生物在制备抑制内皮细胞增殖药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

随着社会经济的快速发展，人们的生活水平逐步提高，随之而来的是癌症的发生率逐年升高，已经成为严重影响人类健康的第一杀手。癌细胞具有无限增殖的能力，在其不断地增殖是需要大量的营养物质和氧气的供应，而这些营养物质和氧气的供应则是通过血管的运输而实现的。血管生长是一个称为血管生成的过程，是一个复杂而协调的过程，涉及多个细胞细胞因子和信号通路。多种因素刺激血管内皮细胞的增殖，分化和转移，促进新血管的形成，提供充足的氧气以及肿瘤生长所需的营养素，为肿瘤提供了良好的生长环境，并加速了肿瘤的生长和扩散。因此，抑制血管的形成已成为治疗癌症的关键步骤。所以，临床上希望发现一种能够抑制血管内皮细胞增殖的药物。

基因组学研究表明人类绝大多数基因被转录成非编码RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)。ncRNAs包括以miRNA为代表的短小RNA和长链非编码RNA。长链非编码RNA(longnon-coding RNAs，lncRNAs)是一类转录本长度在200nt～100kb之间的ncRNAs分子。近年大量研究表明，LncRNAs参与X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程。近年来研究表明EWSAT1在多种癌症中高表达，且参与癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭等。

TRAF6(肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关因子6)通过其TRAF域和包含非常规E3连接酶活性的RING指域介导了广泛的蛋白质相互作用。哺乳动物中的TRAF6蛋白是高度保守的，由N端Zn RING指结构域，一系列五个Zn指结构域，卷曲螺旋TRAF-N结构域和C端TRAF-C结构域组成。许多研究表明，TRAF6在发育，体内平衡和癌症中很重要。有文献报道，TRAF6是EWSAT1下游的靶点之一，但其在HUVECs(人脐静脉内皮细胞)中是否也存在调节关系目前也尚未有公开报道。

毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类化合物(马晓丰等，蒙古黄芪中黄酮类成分的研究，中草药，第36卷第9期,2005年9月，p1293-1296)，其结构式如下式所示：

已有的研究表明，毛蕊异黄酮具有抗氧化应激、抗病毒和调节细胞凋亡等作用，但其不足之处在于其有效浓度较大，靶点不明确。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的毛蕊异黄酮衍生物在制备抑制内皮细胞增殖药物中的应用。

本发明的技术方案为：下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制内皮细胞增殖药物中的应用；

本发明技术方案中涉及的式(I)所示化合物的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(乙氧羰基乙氧基)苯基)-7-(乙氧羰基乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，分子量为456.4。该式(I)所示化合物可自行设计路线进行合成，具体可按以下合成路线进行合成：

其中，化合物1的化学名称为：7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物为2为氯乙酸乙酯。

具体的合成方法为：