[发明专利]轮环藤宁及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种轮环藤宁及其中间体的制备方法。本发明具体公开了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在水中，将如式3所示化合物与水合肼进行如下所示的还原反应，即可；其中，X为磷酸或硫酸；当X为磷酸时，n为4/3；当X为硫酸时，n为2。本发明的制备方法成本低，操作简便，中间体和产物易于纯化，收率和纯度高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种轮环藤宁及其中间体的制备方法。

背景技术

轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂十二烷，Cyclen)，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品。分子式为C₈H₂₀N₄，分子量为172.28。是非常重要的合成诊断试剂盒治疗药物的中间体。其用于清除人体内结石，尤其是在制造核磁共振成像(MRI)，X射线CT，超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性药物治疗方面，轮环藤宁及其衍生物均显示出极其重要的应用价值。而其作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与离子构成非常稳定的络合物，特别是顺磁性金属离子，如与钆离子形成的络合物应用于医学诊断领域，不会出现自由离子导致的高毒性，是其所具有的安全特性。现在世界上老龄化越来越严重，轮环藤宁的需求量也会越来越大，该化合物具有广阔的市场前景，但是目前世界上只有少数几家厂家生产，且产品纯度不高。

目前，轮环藤宁的化学合成法主要有Stetter合成法，Richman-Atkins合成法，Weisman合成法，乙二醛缩合法和草酸二乙酯合成法。

Stetter合成法

合成大环多胺的第一个通用的方法是1957年Stetter和Max提出的(Stetter,H.；Marx,J.Chem.Brit.1957,607,59)，Stetter法采用乙二胺二乙酰氯的二对甲苯磺酰胺衍生物与乙二胺在高度稀释条件下(约0.001mol/L)进行缩合关环，再经还原，去保护得到目标产物。这种方法所需原料不易获得，而且由于在高度稀释条件下进行关环，反应收率不高，产能受限制，不适合工业上大量制备，所以现在已很少采用。

Richman-Atkins合成法

多年来人们最喜欢用Richman-Atkins方法(Richman,J.E.；Atkins,T.J.J.Am.Chem.Soc.1974,96,2268)来合成轮环藤宁，它已成为制备轮环藤宁的经典方法。这一方法用二乙基三胺和二乙醇胺分别经对甲苯磺酰化、成盐、关环、脱保护基、碱化萃取等5步制得轮环藤宁。该方法收率较高，合成量大，是实验室目前制备轮环藤宁的主要途径之一。但该方法实验步骤数多，保护和去保护耗费试剂量大，原子利用率低，操作不便，不是理想的工业化合成路线。

Weisman合成法

上述Richman-Atkins合成法在合成过程中需要将四个对甲苯磺酰基除去，这不符合原子节约的原则。注意到这个缺点之后，Weisman等提出了合成轮环藤宁的新方法(Weisman,G.R.Org.Chem.1997,62,4548)。即二硫代草酰胺与三亚乙基四胺直接反应得到三环双脒，继而用氢化二异丁基铝(DIBALH)进行双还原，环扩大后得到轮环藤宁，总产率67％。

这个路线不需要保护基，两步完成，产物收率，纯度高，在实验室尤其容易实现。与Richman-Atkins法比较，溶剂需要量适当，该方法的缺点是初始原料二硫代草酰胺相当昂贵，在反应中还会产生副产物硫化氢，还原步骤中使用的DIBALH价格也比较昂贵，而且对水份敏感，操作时需要格外小心，受以上因素限制，该方法只适合做小量的合成。

乙二醛缩合法