[发明专利]抗病毒剂的组合、基于其治疗的试剂盒和方法

说明书

本发明组涉及医学和制药工业，具体涉及用于HIV感染治疗的组合，包含(i)5'‑氨基羰基膦酸酯‑3'‑叠氮基‑3'‑脱氧胸苷铵盐和(ii)选自恩曲他滨和拉米夫定的胞苷类似物，药剂(i)与药剂(ii)的重量比为从250:1至1:250；涉及包含所述组合和用于使用其的说明书的试剂盒；以及涉及治疗包括人的哺乳动物中的HIV感染的方法，所述方法通过向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的所公开的组合。本组发明拓宽了用于HIV感染治疗的组合的抗病毒药物的范围，以及此类治疗的更高有效性。

技术领域

本发明涉及医学和制药工业领域，并且旨在用于治疗病毒感染。

更具体地，本发明涉及抗HIV的组合的抗病毒剂，即5'-氨基羰基膦酸酯-3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷铵盐(5'-amino carbonyl phosphonate-3'-azido-3'-deoxythymidineammonium salt)(6HP)与恩曲他滨(FTC)或与拉米夫定(3TC)的组合。

发明背景

HIV感染是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种长期存在的感染性疾病。HIV感染对免疫系统的损害会进展，导致称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病症，在这种情况下，患者会发展“机会性疾病(opportunistic diseases)”：由机会性病原体和某些癌症引起的严重感染。

感染者仍然是终生的传染源。未经治疗的HIV感染会持续3-10年，并以感染者的死亡告终。

HIV感染的多种临床表现和出现针对它的机会性疾病，以及该疾病的长期持续时间，使得开发用于治疗HIV感染者和AIDS患者的药物成为必要。现在我们知道的药物有以下几类：核苷、核苷酸、和非核苷病毒逆转录酶抑制剂；蛋白酶和整合酶抑制剂；和融合抑制剂。许多对HIV其他部位有活性的化合物正在开发中。

病毒逆转录酶的核苷抑制剂是最广泛使用的。这些包括：齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TS)、恩曲他滨(FTC)、去羟肌苷(DDI)、叠氮膦(phosphazide)、替诺福韦(tenofovir)(TDF)，和其他。

对于长期、几乎终身使用的药物的需要引起毒性表现和病毒的抗药性的发展。根据一些数据，6个感染周期后发展出对齐多夫定(AZT)的抗性，4个感染周期后发展出对拉米夫定(3TS)的抗性，以及10个感染周期后发展出对叠氮膦的抗性[Machardo J.等人Antiviral activity and resistance profile of phosphazide,a novel prodrug ofAZT/NucleosidesNucleotides,1999,V.18,pp.901-906]。使用抗病毒药物的组合允许通过影响病毒的不同部位来更有效地抑制HIV。因此，一些研究[专利RU 2139059 C1,publ.10.10.1999；专利RU2331420 C2，publ.20.08.2008；Perez-Olmeda M.等人，In vitroanalysis of synergism and antagonism of different nucleoside/nucleotideanalogue combinations on the inhibition of HIV 1replication/Journal ofMedical Virology,2009,V.81,pp.211-216]表明，拉米夫定(3TS)或其氟化类似物恩曲他滨(FTC)与齐多夫定或叠氮膦或阿巴卡韦或替诺福韦组合可增强第二种组分的作用(协同效应)或降低第二种组分的细胞毒作用，或兼具以上两种效应。然而，所使用的每种组合都有各自的弊端。

拉米夫定与阿巴卡韦的组合的弊端包括：

-对阿巴卡韦的迟发型超敏反应的发展[Pokrovsky V.V.等人，Protocols forthe dispensary supervision and treatment of HIV patients/Epidemiology andinfectious diseases,2014,No.6,43p]；