[发明专利]使用多西他赛和CYP3A抑制剂组合治疗实体瘤

说明书

癌症的治疗涉及广泛的治疗。本发明涉及使用紫杉烷、特别是多西他赛的肿瘤化学疗法。更特别地，它涉及在维持可接受的安全性的同时实现有效剂量的多西他赛口服施用剂量。通过提供将口服多西他赛与CYP3A抑制剂组合的新手段和方法，发明人已经建立了改善的癌症治疗，与多西他赛的治疗标准相比，所述方法和手段提供了多西他赛的改善的安全性谱，同时允许获得有效的多西他赛的水平，从而根除癌细胞。

本发明涉及使用紫杉烷、特别是多西他赛(docetaxel)的肿瘤的化学疗法。更特别地，它涉及在维持可接受的毒性的同时实现有效剂量的多西他赛口服施用剂量。

背景技术

癌症的治疗涉及广泛的治疗。治疗包括例如手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和细胞疗法。通常，癌症治疗包括不同治疗模式的组合，其包括不同治疗剂的组合。作为一线化学疗法的一部分，多西他赛(一种紫杉烷)被广泛用于治疗各种癌症。多西他赛是一种细胞毒性剂，其主要作用模式被理解为涉及干扰微管组装和拆卸，导致抑制细胞有丝分裂。推荐剂量是每三周静脉内施用一次，其中剂量范围是75-100mg/m²体表面积。多西他赛用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、和卵巢癌。尽管有可能使患者受益，提高预期寿命和生活质量，但是多西他赛的使用伴随着显著的副作用。典型的副作用包括例如嗜中性粒细胞减少症、感染的高风险、血小板减少症、贫血、脱发、体液潴留、腹泻、指甲毒性、外周感觉神经毒性和输注相关反应。因此，推荐的使用模式涉及多西他赛的有限周期数，通常为4-6个周期。此外，每个周期都需要高剂量地塞米松的标准前驱用药。

发明内容

静脉内施用的多西他赛作为化学治疗剂被批准并且用于治疗多种实体瘤。已经观察到患者对治疗的应答存在差异。发明人现在寻求提供利用多西他赛治疗癌症的改善的手段和方法。特别地，发明人提供了多西他赛的不同施用途径，即口服、与细胞色素P450同工酶CYP3A(CYP3A)抑制剂组合，以实现与多西他赛的护理标准治疗相当或至少相当的多西他赛暴露水平。通过提供将口服多西他赛与CYP3A抑制剂组合的方法和用途，发明人已经建立了用于治疗癌症的改善的手段和方法，与多西他赛的护理标准治疗相比，所述方法和手段提供了多西他赛的改善的安全性谱，同时允许施加控制以获得有效的多西他赛暴露的抗肿瘤水平。而且，在多西他赛的护理标准治疗期间的每个周期中都推荐使用高剂量地塞米松的标准前驱用药，本发明的方法和手段允许避免使用高剂量地塞米松的标准前驱用药。因此，本文提供了治疗癌症的组合疗法，其中所述多西他赛与CYP3A抑制剂组合口服施用，由此CYP3A抑制剂的剂量足以获得与多西他赛的护理标准治疗相当或至少相当的肿瘤组织中的多西他赛暴露水平。在一个实施例中，提供了待与CYP3A抑制剂组合口服施用的多西他赛的组合疗法在癌症治疗中的用途，由此调节多西他赛的剂量以补偿患有癌症的受试者中的多西他赛清除率增加。可以针对待治疗的癌症选择多西他赛和CYP3A的剂量，以获得与多西他赛的护理标准治疗相当或至少相当的肿瘤组织的足够的多西他赛暴露水平。可替代地，根据本发明，可以确定受试者的CYP3A活性和/或将接受组合治疗和/或处于组合治疗中的受试者的多西他赛血浆水平，以调节多西他赛和/或CYP3A抑制剂剂量以控制和监测足以维持与多西他赛的护理标准治疗至少相当的肿瘤组织中的暴露水平的多西他赛血浆水平。

附图说明

在图1中，显示了呈现利托那韦(ritonavir)(RTV)与ModraDoc006(多西他赛)的AUC(以h*ng/mL为单位的剂量水平的平均AUC)的图。它显示Modrodoc006的暴露似乎与总体利托那韦AUC(和剂量)高度相关。

在图2A中，显示的图表明与IV相比，在患者中获得了类似或适度更高水平的多西他赛AUC。在图2B中，显示了利托那韦的AUC的图。

在图3中，显示了多西他赛AUC和周期数的图。在目标多西他赛范围内的患者中，治疗时间似乎有更长的趋势。

图4、5A、5B和6分别代表图1、2A、2B和3的更新。