[发明专利]2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一类2,4‑二氨基嘧啶衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病中的应用

技术领域

本发明涉及一类2，4-二氨基嘧啶衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病中的应用。

背景技术

全身铁平衡是通过协调调节十二指肠铁吸收，巨噬细胞中衰老红细胞的铁再循环，以及肝脏中储存的铁的调动来维持的(Ganz T.，Physiol Rev.2013；93(4)：1721-1741)。这个过程中的一个关键协调器是主要在肝细胞中合成的一种小肽类激素——铁调素(Hepcidin)(Krause A.等，FEBS Lett.2000；480(2-3)：147-150；Pigeon C.等，J BiolChem.2001；276(11)：7811-7819；Park CH.等，J Biol Chem.2001；276(11)：7806-7810)。Hepcidin通过结合并诱导膜铁运输蛋白(FPN1)的内化和降解，减少了十二指肠铁的吸收和铁从单核细胞/巨噬细胞的输出(Hentze MW.等，Cell.2010；142(1)：24-38；Nemeth E.等，Science.2004；306(5704)：2090-2093；Theurl I.等，Blood.2009；113(21)：5277-5286)。因此，血清hepcidin水平升高增强了铁在网状内皮系统中的储存并导致可用的铁降低和缺铁性性红细胞的生成。Hepcidin表达异常升高会引起人体严重的功能性缺铁性贫血，并且是慢性病贫血(ACD)的病理生理学的核心(Weiss G.等，N Engl J Med.2005；352(10)：1011-1023)。Hepcidin在肝脏的转录主要受几个因素的影响，包括机体铁的储存，红细胞生成对铁的需求，缺氧和炎症反应。骨形成蛋白(BMPs)在介导这些因素和通过激活BMP受体(BMPR)-SMAD信号传导驱动铁调素转录诱导中发挥重要作用(Wang RH.等，CellMetab.2005；2(6)：399-409；Andriopoulos B Jr等，Nat Genet.2009；41(4)：482-487；Meynard D.等，Nat Genet.2009；41(4)：478-481；Zhao N.等，J Clin Invest.2013；123(6)：2337-2343)。BMPR激活素受体样激酶2(ALK2)和ALK3在这一过程中已经显示出重要作用，肝脏特异性缺失ALK2或ALK3阻断BMP配体结合下游的hepcidin生成的诱导并导致小鼠中的铁超载(SteinbickerAU.等，Blood.2011；118(15)：4224-4230)。

BMP配体与骨形成蛋白受体(BMPRs)相互作用，BNPRs属于TGF-β超家族的丝氨酸/苏胺酸激酶受体。慢性感染、炎症及恶性肿瘤所致贫血通常称为慢性病贫血，在这些患者中，BMP信号通过两个BMP I型受体，ALK2和ALK3诱导hepcidin的肝表达。Hepcidin通过降解铁输出，铁转运蛋白减少血液铁水平，导致巨噬细胞和其他细胞中的铁储存的增加，并使其不能用于血红蛋白和红细胞功能。增加铁摄入不能逆转慢性病贫血(ACD)，因为由于BMP通路的激活和高血浆hepcidin水平摄取的铁只是被储存。阻断BMP信号传导是治疗慢性病贫血的有潜力的疗法。

BMP信号通路还在肿瘤细胞的生长和恶化中发挥重要作用，特别是乳腺癌、前列腺癌，和其他容易发生骨转移的肿瘤(Lin Ye.等，Front Biosci.2011(16)：865-897)。BMPs和BMPRs在转移乳腺癌中的表达高于没有转移的，也在骨转移的前列腺癌中高表达。这些结果表明BMP抑制剂可能可以阻止骨转移。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，

其中：