[发明专利]用于治疗胃肠疾病的化合物和方法

说明书

本公开涉及当与药效团键合时使所述药效团经历首过代谢的化学部分。通过经历首过代谢，可使药效团具有较低的生物利用度。此类化合物和相关的药物组合物可用于糖尿病性和非糖尿病性胃肠紊乱的靶向治疗，在胃肠道之外的体循环最少。

相关申请

本申请要求2018年9月28日提交的美国临时专利申请号62/738,162的优先权权益，所述临时专利申请特此以引用的方式整体并入。

背景技术

据估计2型糖尿病(DM2)影响美国所有人口的高达12％。¹不幸的是，DM2的发病率正在增加，尤其是在儿科群体中。²DM2的代谢和血管后遗症是众所周知的；然而，DM2患者还患有可涉及胃(胃轻瘫)、小肠(小肠细菌过度生长[SIBO])和结肠(慢传输型便秘)的肠神经病。^3-6这些疾患可破坏生活质量并干扰营养，这进而使实现血糖正常的努力变得复杂。^3-7这些胃肠疾患的流行率尚不明确，但研究估计高达20％的糖尿病患者改变了胃运动⁸，并且在1995年与2004年之间，糖尿病性胃轻瘫的住院率增加了158％。⁹美国目前可用于胃轻瘫的一些药物治疗引起永久性神经系统并发症(迟发性运动障碍)的风险，¹⁰-¹²，同时用于SIBO的治疗昂贵且不持久，^6,13预期大多数患者复发。

因此，需要开发用于治疗糖尿病和非糖尿性病胃肠疾病的其他组合物。

发明内容

本公开涉及在体内创建由腔胃肠道组成的药物隔室，其中药物在体循环中具有低浓度的同时达到治疗有效量(足以引起所需治疗效果的化合物的浓度)(例如，低于有效浓度的50％，或甚至低于有效浓度的10％)。在某些实施方案中，本公开涉及包含药效团和靶向部分的化合物，其中所述靶向部分使所述药效团经历首过代谢，优选地至显著程度，例如使得所述化合物的血浆水平保持低于有效浓度，优选低于有效浓度的50％，或甚至低于有效浓度的10％。

本公开进一步涉及包含此类化合物的药物组合物，以及例如通过将所述化合物施用于患有糖尿病性或非糖尿病性胃肠紊乱的受试者来施用此类化合物的方法。

本公开进一步涉及用于治疗有需要的受试者的糖尿病性或非糖尿病性胃肠紊乱的方法，所述方法包括施用此类化合物。

在其他实施方案中，本公开涉及一种化学部分，其中当所述部分与药效团共价键合时，所述部分使所述药效团经历首过代谢，优选地至显著程度，例如使得所述化合物的血浆水平保持低于有效浓度，优选低于有效浓度的50％，或甚至低于有效浓度的10％。

具体实施方式

在某些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗DM2的某些并发症，如通过治疗DM2的那些并发症特有的潜在病理生理学。可用本公开的化合物治疗的DM2的并发症包括但不限于胃轻瘫、SIBO和便秘。所述化合物可用于治疗糖尿病患者，包括但不限于具有胃轻瘫的症状、SIBO的症状和/或便秘的症状的糖尿病患者，或者用于治疗具有类似疾患的非糖尿病患者。这些化合物旨在在胃肠道内起作用并在肝脏中快速加工，并且在到达体循环之前从患者的门脉循环中消除，从而减少或消除全身性副作用。本公开的化合物可每天一次或多次口服施用，例如就在每餐之前、在就餐时或在餐后施用。此外，取决于患者的状况和/或症状，可配制化合物，以使得活性成分在胃肠道的目标组成部分(例如，胃对比小肠对比结肠)中选择性地释放。

在某些实施方案中，本公开涉及一种化合物，所述化合物包含药效团和靶向部分；其中所述靶向部分使所述药效团例如在肝脏中经历显著首过代谢。