[发明专利]评估微卫星不稳定性的方法和系统

说明书

本文公开的发明通常涉及评估受试者中的微卫星不稳定性的方法。一方面，本公开提供一种评估受试者的微卫星不稳定性的计算机实现的方法，所述方法包括：从受试者的血液样品获得多个微卫星重复元件的量化量度；处理所述多个量化量度以获得所述多个量化量度的偏差的统计量度；并且当所述多个量化量度的偏差的统计量度满足预定标准时，检测所述受试者的微卫星不稳定性(MSI)的存在，或当所述多个量化量度的偏差的统计量度不满足预定标准时，检测所述受试者的微卫星不稳定性(MSI)的不存在。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时专利申请号62/731,718的权益，该申请于2018年9月14日提交，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

微卫星不稳定性(Microsatellite Instability,MSI)通常可以指由于受试者DNA错配修复(MMR)受损而导致的遗传易感性突变。在患有MSI的受试者中，MMR功能异常的细胞可能会在DNA复制期间积聚错误，产生突变的微卫星片段或重复的DNA序列。MSI可能在许多类型的癌症，例如结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝胆道癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌中发挥重要作用。例如，MSI是检测遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)或Lynch综合症(一种具有结肠癌和其他类型癌症的高风险的常染色体显性遗传疾病)的良好标志物。另外，微卫星状态可以指示受试者进行癌症治疗的预后。例如，在结肠癌患者中的MSI研究表明，与低MSI(MSI-L)或微卫星稳定(Microsatellite Stable,MSS)肿瘤的患者相比，MSI高的患者(MSI-H)的预后更好。

发明内容

本文提供用于通过分析受试者的血液样品来评估受试者(例如患有癌症的患者)的微卫星不稳定性(MSI)的方法、系统和介质。微卫星不稳定性(MSI)可以通过在与包含单核苷酸和二核苷酸的微卫星对应的多个遗传基因座中分析受试者样品的肿瘤DNA(例如，来自无细胞DNA)，和基于肿瘤DNA的分析测量来自受试者的血液样品的多个微卫星重复元件中的每一个的平均长度来评估和/或监测。例如，可以通过识别受试者中MSI的存在或不存在来评估受试者的MSI。可以基于例如相对于参考基因组或患者特定参考长度的微卫星重复元件的测量的平均插入或缺失(indel)长度、包含超过一定大小的插入或缺失(indel)的一组微卫星重复元件(例如两个重复单元的缺失)的分数、或每个微卫星基因座的测序数据中微卫星长度的平均数从一组选定的重复元件中产生MSI状态。受试者的MSI状态可以指示受试者的诊断、预后或治疗选择。

在一些实施方式中，MSI状态可以在一段时间(例如，在两个或更多个不同的时间点)上变化(例如增加或减少)。在一些实施方式中，该持续时间可以对应于例如受试者的癌症的治疗过程或外科手术切除或肿瘤的其他疗法之后的监测时期(例如，以检测受试者中肿瘤的复发)。在一些实施方式中，MSI状态的产生可以包括针对对应于微卫星的多个遗传基因座中的每一个产生cfDNA测序读数的量化量度(quantitative measure)。多个遗传基因座可包含微卫星，例如人类参考基因组中的整组微卫星重复序列(或其子集)，为了最小化微卫星稳定(MSS)数据中的噪声而优化的一组微卫星重复序列(或其子集)，都是相同类别的一组微卫星重复序列(例如，重复单元的长度为1的所有重复序列，或其子集)，在一定大小(例如长度)范围内的一组微卫星重复单元，其中测序数据表明缺少混杂的种系插入或缺失(indel)的一组微卫星重复序列(或其子集)，为了最大化给定一组训练数据的算法性能而优化的一组微卫星重复单元(或其子集)或其组合的并集或交集。在一些情况下，cfDNA的量化量度(例如，测序读数)可以包括与多个遗传基因座中的每一个对准的测序读数的计数。或者，获得cfDNA的量化量度可以包括在多个微卫星重复元件的每一个上进行多个cfDNA分子的结合测量。在一些实施方式中，MSI状态的产生可以包括产生针对cfDNA(例如，测序读数)的量化量度的比较(例如，差异或比率)。通过评估对应于微卫星的不同组的基因座之间的测序读数计数的比较，本文提供的方法可以允许产生MSI状态，这对于通过无创实验室测试(例如，基于血液的测试)对受试者的诊断、预后或治疗选择是有用的。