[发明专利]MMA构建体和载体的方法和组合物

说明书

本文中提供了与编码甲基丙二酰‑CoA变位酶(MUT)的核酸以及相关载体(例如AAV载体和Anc80载体)有关的方法和组合物。还提供了用于施用与和免疫抑制剂偶联的合成纳米载体组合的病毒载体的方法，所述病毒载体包含编码与有机酸血症相关的酶的序列以及表达控制序列。

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年7月16日提交的美国临时申请序列No.62/698,528和于2019年4月28日提交的美国临时申请序列No.62/839,761的权益，其各自的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及与编码甲基丙二酰-CoA变位酶(MUT)的核酸，以及相关载体，例如AAV、Anc80和AAV/Anc80载体有关的方法和组合物。另外，提供了用于施用与和免疫抑制剂偶联的合成纳米载体组合的、包含编码与有机酸血症(例如甲基丙二酸血症)相关的酶的序列以及表达控制序列的病毒载体的方法。

发明内容

本文中提供了与编码甲基丙二酰-CoA变位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MUT)的核酸，以及相关病毒载体有关的方法和组合物。另外，本文中提供了用于施用与和免疫抑制剂偶联的合成纳米载体组合的的病毒载体的方法和组合物，所述病毒载体包含编码与有机酸血症(例如甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA))相关的酶的序列以及一个或更多个表达控制序列。在本文中提供的任一种组合物或方法的一个实施方案中，病毒载体编码野生型MUT。与和免疫抑制剂偶联的合成纳米载体组合的病毒载体的施用对于本文中提供的任一种方法或组合物中的本文中提供的任一个目的可具有治疗益处。

在另一个方面中，提供了如任一个实施例中所述的方法或组合物。在一个实施方案中，组合物包含实施例中提供的任一种病毒载体。

在另一个方面中，任一种组合物均用于所提供的任一种方法中。

在另一个方面中，任一种方法或组合物均用于治疗本文中所述的任一种疾病或病症中。在另一个方面中，任一种方法或组合物均用于降低对病毒抗原和/或病毒载体的表达产物的免疫应答(即，体液的和/或细胞的)，提高编码所述酶的序列的表达，或者重复施用病毒载体。

附图说明

图1是示出了示例性mRNA构建体的示意图。

图2示出了包含apoE-hAAT-synMUT4的肝特异性构建体。缩写如下：载脂蛋白E(apolipoprotein E)，ApoE；hAAT，人α-1-抗胰蛋白酶(human alpha-1-antitrypsin)；HBB-2，血红蛋白亚基β-2(hemoglobin subunit beta-2)。

图3是示出了包含EFα长-synMUT4(EFαlong-synMUT4)的示例性组成型启动子构建体的示意图。底部示意图示出了其中启动子(EF1α，延伸因子1α(elongation factor1alpha 1)和转基因(synMUT4)被内含子(HBB-2，血红蛋白亚基β-2)隔开的一个实例。顶部示意图示出了无内含子的相同构建体。两种构建体均在rAAV8和Anc80中形成。

图4是示出了包含apoE-hAAT(短)-HBB2-synMUT4(apoE-hAAT(short)-HBB2-synMUT4)的示例性肝特异性启动子构建体的示意图。每种均包含(或不包含)内含子(HBB-2，血红蛋白亚基β-2)和/或转录调节元件(人转录后调节元件(human post-transcriptional regulatory element)，HPRE)。

图5是示出了包含apoE-hAAT(短)-HBB2-synMUT4的示例性组成型启动子构建体的示意图。每种均包含(或不包含)内含子(HBB-2，血红蛋白亚基β-2)和/或转录调节元件(人转录后调节元件，HPRE)。