[发明专利]储存、运输稳定且易用的依达拉奉或药学上可接受的盐的液体剂型

说明书

本发明涉及一种获取在储存、运输期间稳定且易用的依达拉奉药物的液体剂型以用于肠胃外给药的方法。所述方法包括制备包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液；将所述剂型包装到预先灭菌的玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶具有至少部分地被抗粘涂层覆盖的盖子；用盖子封闭所述小瓶，并且对装有溶液的所述小瓶进行灭菌，所述溶液包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂。本发明还涉及一种包装在储存、运输期间稳定且易用的依达拉奉药物液体剂型以用于肠胃外给药的方法，所述方法包括：i)对玻璃小瓶和盖子进行灭菌，将包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液倒入经灭菌的玻璃小瓶中；用至少部分地被抗粘涂层覆盖的盖子封闭装有溶液的所述小瓶；对装有液体剂型的经密封小瓶进行灭菌。本发明还涉及一种灌装有用于肠胃外给药的药物产品的液体剂型的小瓶，所述液体剂型包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)，并且所述小瓶由玻璃制成，盖有由基于弹性聚合物的材料制成的盖子，所述盖子至少部分地覆盖有抗粘涂层。

说明书

本发明涉及化学和制药工业及医学领域，具体地涉及一种获取在储存、运输和使用期间稳定的基于依达拉奉的药物的方法。

已知依达拉奉(1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮(苯基甲基吡唑啉酮)是式为C10H10N2O的吡唑啉酮衍生物，并被用作肌萎缩侧索硬化症的药物。依达拉奉具有吸收自由基的能力，这是由于其用作脑梗塞中自由基的受体。

依达拉奉通过输注或滴注静脉内给药。

但是，使用依达拉奉存在一个重大问题，即依达拉奉在溶液中的不稳定性，特别是物质分子在小瓶盖子表面的粘附。此外，当使用未充分密封的包装时，由于液体的蒸发，溶液中依达拉奉的浓度增加。

为了克服这些问题，尝试依达拉奉的特殊包装，例如包装到玻璃安瓿中，以确保在药物浓度不变的情况下溶液的密闭储存。

为了消除依达拉奉溶液上方空间中的残留氧气并确保药物的稳定性，在焊接灌装有依达拉奉溶液的安瓿之前添加氮气，如专利CN101933899(2011年1月5日)中所述。

但是，安瓿包装有若干缺点。小固定体积的药物不允许以期望的体积连续使用溶液(例如，通过滴注)。当打开安瓿时，还存在玻璃小颗粒进入输注溶液的危险。

如专利JP2016022092(2016年2月8日)中所述，他们试图经由用塑料容器替代玻璃安瓿来解决所述问题。这种包装通常具有复合结构。塑料容器由聚丙烯外层、聚丙烯中间层和环状聚烯烃内层形成。

预灌装依达拉奉溶液的小瓶、袋子或注射器也用于包装依达拉奉。这些包装件至少部分地由塑料制成，具体地由环状聚烯烃树脂制成(专利JP2009084203，2009年4月23日)。所述塑料容器设置有由弹性体、异戊二烯橡胶或丁基橡胶制成的橡胶盖，并且与依达拉奉溶液接触的表面覆盖有氟或聚对二甲苯树脂。

然而，当使用塑料时，存在密闭性问题，即，空气中的氧会进入依达拉奉溶液中。由于具有高亲和力，依达拉奉与氧结合并改变了药物的特性。为了克服这个问题，使用抗氧化剂和双重包装来稳定依达拉奉溶液，如专利JP2011136973(2011年7月14日)中所述。这使得获取稳定药物的过程更加复杂。容器由聚丙烯、聚乙烯或其他柔性塑料制成。它具有涂覆有氟涂层的弹性体橡胶塞。将该容器包装到另一个容器中，所述另一个容器具有降低的氧渗透性并且由基于氧化铝或氧化硅或其他类似材料的膜制成。

所述包装件提供了药物的稳定性，但是，由于在打开或损坏外部容器后，它会失去其保护特性，因此不易于使用。此外，这种包装不能提供不同尺寸(体积)的容器，这可能导致药物滥用。