[发明专利]来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的纳米囊泡及其用途

说明书

本发明涉及来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡及其用途，本发明人通过实验证实，与正常个体相比，在患有肝硬化、肝癌、心肌梗塞、肾功能不全、糖尿病、脑肿瘤、轻度认知障碍、痴呆、抑郁、自闭症和特应性皮炎的患者的临床样本中囊泡显著减少，并且当施用从菌株中分离的囊泡时，致病性囊泡(如大肠杆菌来源的囊泡)分泌的炎性介质的分泌被显著抑制，并且证实了当口服所述囊泡时，所述囊泡分布在脑组织中，并且来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡有望用于开发以下目的：诊断肝硬化、肝癌、心肌梗塞、肾功能不全、糖尿病、脑肿瘤、轻度认知障碍、痴呆、抑郁、自闭症和特应性皮炎的方法，用于预防、缓解或治疗所述疾病的组合物，以及将药物递送至大脑的药物载体。

技术领域

本发明涉及来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的纳米囊泡及其用途，更特别地，涉及使用来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的纳米囊泡来诊断肝硬化、肝癌、心肌梗塞、肾功能不全、糖尿病、脑肿瘤、轻度认知障碍、痴呆、抑郁、自闭症和特应性皮炎等的方法，包含所述囊泡的用于预防、缓解或治疗所述疾病的组合物，包含所述囊泡的用于递送治疗脑部疾病的药物的组合物等。

本申请要求分别于2018年12月10日和2019年10月23日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请号KR10-2018-0158623和KR10-2019-0132138的专利申请的优先权和权益，并且这些申请的说明书和附图中公开的所有内容被并入本申请中。

背景技术

自21世纪初以来，在过去被认为是流行病的急性传染病变得不再那么重要了，而由于人与微生物组之间的不和谐而导致的伴随免疫功能低下的慢性疾病已经改变了疾病模式，成为决定生存质量和人类寿命的主要疾病。作为21世纪的顽固性慢性疾病，癌症、心血管疾病、慢性变应性肺部疾病、代谢性疾病和神经精神疾病已成为国家公共卫生的重要问题，成为决定人类寿命和生存质量的主要疾病。

众所周知，人体中共存的微生物数量已达到100万亿，是人体细胞数量的10倍，微生物基因数量是人体基因数量的100倍以上。微生物群或微生物组是指微生物群落，包括存在于给定栖息环境中的细菌、古细菌和真核生物。

我们体内共存的细菌和周围环境中存在的细菌会分泌纳米大小的囊泡，以便与其他细胞交换有关基因、低分子化合物、蛋白质等的信息。粘膜形成物理防御膜，尺寸为200纳米(nm)或更大的颗粒无法通过该物理防御膜，因此，共存于粘膜中的细菌不能通过粘膜，但是来源于细菌的囊泡的大小为100纳米或更小并通过粘膜相对自由地穿过上皮细胞后被吸收到我们体内。细菌局部分泌的来源于细菌的囊泡经粘膜上皮细胞吸收，从而引起局部炎症反应，而穿过上皮细胞的囊泡经淋巴管系统吸收，从而分布在各个器官中，免疫和炎症反应在囊泡分布的器官中受到调节。例如，来源于致病性革兰氏阴性细菌如大肠杆菌的囊泡在通过血管吸收时局部诱导炎症反应和癌症，并通过血管内皮细胞炎症反应促进全身性炎症反应和血液凝固。另外，这些囊泡被吸收到胰岛素等作用于其上的肌肉细胞中，从而引起胰岛素抵抗和糖尿病。相反，来源于有益细菌的囊泡可通过调节致病囊泡的免疫功能和代谢功能障碍来调节疾病。

作为对诸如来源于细菌的囊泡之类的因子的免疫反应，出现以白介素(以下简称IL)-17细胞因子分泌为特征的Th17免疫反应，当暴露于来源于细菌的囊泡时，上皮细胞和免疫细胞分泌IL-6，从而诱导Th17免疫反应。Th17免疫反应引起的炎症以中性粒细胞浸润为特征，在炎症发生过程中，诸如中性粒细胞和巨噬细胞之类的炎性细胞分泌的肿瘤坏死因子-α(以下称TNF-α)在炎症和肿瘤发生中起重要作用。

属于鞘氨醇单胞菌属的细菌是需氧性革兰氏阴性细菌，广泛存在于自然界例如水、土壤和植物根中，而其他革兰氏阴性细菌在细胞外膜中具有脂多糖(LPS)，而属于鞘氨醇单胞菌属的细菌在细胞外膜中具有鞘糖脂(GSL)。鞘氨醇单胞菌属的二十种是已知的，并且其中少动鞘氨醇单胞菌已被报道导致人类医院获得性感染。然而，尚未报道将来源于鞘氨醇单胞菌属的细菌(包括上述细菌)的囊泡用于诊断和治疗诸如癌症、心血管疾病和特应性皮炎之类的不可治愈的疾病的情况。