[发明专利]包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学制剂

说明书

本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的药剂学制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及如下的药剂学制剂，即，在通过使碳酸氢钠先崩解来使得pH上升后，使得奥美拉唑溶出，由此通过改善有效成分的释放特性来提高药物的溶出模式及生物可利用率。

技术领域

本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的药剂学制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及如下的药剂学制剂，即，在通过使碳酸氢钠先溶解来使得pH上升后，使得埃索美拉唑溶出，由此通过改善有效成分的释放特性来提高药物的溶出模式及生物可利用率。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole)的化学名称为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑存在两个同分异构体，即，存在R-同分异构体及S-同分异构体，与R-同分异构体相比，S-同分异构体在治疗效果及降低副作用方面明显更优秀。上述S-同分异构体为(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，通常被称作埃索美拉唑(esomeprazole)。

埃索美拉唑为用于治疗消化不良、消化性溃疡疾病(peptic ulcer disease)、胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease)以及佐林格一埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等的代表性的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor；PPI)。

在本领域中众所周知，奥美拉唑，尤其，埃索美拉唑在酸性介质中易于分解或变形，更具体地，在pH值为3以下的水溶液中，已知埃索美拉唑的分解半衰期小于10分钟。因此，酸性化合物将促进埃索美拉唑的分解，还将受到水分、热量、有机溶剂以及光线的影响。因此，对于稳定的埃索美拉唑制剂有很多要求，为了解决稳定性问题，在韩国专利第10-0384960号中公开了如下的方法，即，在制备包含埃索美拉唑镁盐的丸之后，对其进行肠溶包衣，之后通过添加赋形剂来以片剂形式实现制剂化。通过上述方法制备的制剂当前以商品名“耐信(Nexium)”在售。

但是，对于耐信等的肠溶包衣片而言，由于被设计成并不在胃中立即被吸收，而是在肠道中溶解及被吸收，这并不适合治疗需在给药后立即产生治疗效果的疾病，例如与胃酸相关的疾病。

在韩国专利第10-1104349号中公开了如下的肠溶包衣片及胶囊，即，通过利用氧化镁和聚维酮来制备固体分散体剂型，由此改善了奥美拉唑的稳定性及物性方面的问题。

在韩国专利公告第10-1996-0003605号中公开了将奥美拉唑作为有效成分以及将β-环糊精及氢氧化钠添加成稳定化成分并由此制备固体分散体剂型的方法。但是，在上述专利中所记载的发明存在使用对人体有害的氢氧化钠的问题。制备固体分散体的步骤包括使得作为有效成分的奥美拉唑在溶剂中得到溶解的步骤，在这过程中，为了稳定奥美拉唑而需要氢氧化钠等的特殊的稳定剂。

为了解决这种问题，韩国专利第10-0679767号公开了对奥美拉唑使用碳酸氢钠(sodium bicarbonate)等的缓冲剂的方法。但是，在上述专利中所记载的发明仅公开了同时包含奥美拉唑和作为缓冲剂的碳酸氢钠的复合制剂，未能解决在这种复合制剂中的奥美拉唑在胃液中崩解及溶出时奥美拉唑被分解的问题。

发明内容

技术问题

本发明者希望能够提供在解决奥美拉唑在低pH环境下不稳定的问题的同时在胃液中立即溶出并迅速起效的药剂学制剂。

因此，本发明者在对包含奥美拉唑和碳酸氢钠的复合制剂进行研究的过程中，在通过调节这些有效成分的溶出模式来开发在中和酸性胃液的pH后立即溶出奥美拉唑的制剂，从而完成了本发明。

技术方案