[发明专利]恩扎妥林和BTK抑制剂的组合及其用途

说明书

本发明涉及包含恩扎妥林和BTK抑制剂的药物，特别是治疗性组合、药物组合物和方法。这些组合和使用这些组合的方法提供了可用于治疗多种病况(包括某些癌症，例如B细胞淋巴癌)的治疗效果。本文所提供的数据表明，当恩扎妥林和BTK抑制剂(例如依鲁替尼)一起使用时，可提供协同治疗效果。

相关申请

本申请要求于2018年9月12日提交的PCT国际专利申请第PCT/CN2018/105217号的优先权，其公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入。

发明领域

本发明涉及药物组合物和组合，以及使用这些组合物和组合治疗病况例如癌症(包括淋巴瘤和相关病况，尤其是B细胞淋巴癌)的方法。在特定实施例中，本发明提供包含恩扎妥林(enzastaurin)和布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制剂(其实例于本文中公开)的组合，以及使用这些组合治疗淋巴瘤的方法。

发明背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是淋巴瘤的最常见形式，通过可能在形态、生物学、免疫表型和临床表现方面以及治疗结果方面均有不同的异质性肿瘤实体来表征[1,2]。根据基因表达谱，两种亚型是常见的，即：DLBCL的生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)亚群。这两种亚型合计占约80％的DLBCL病例，剩下大约10～20％的病例“无法归类”[2]。DLBCL的ABC和GCB亚型参与不同的细胞路径，这构成对理解肿瘤的发展和维持(包括所述肿瘤对疗法的反应)的主要障碍[3]。尽管这些患者中超过一半可以获得持久的缓解，但DLBCL仍然是极大的临床挑战，其中大约30％的患者未被治愈[4]。尤其对于存活率较低的复发性/难治性DLBCL患者，迫切需要新颖且有效的治疗策略。

异常的B细胞受体(BCR)信号传导已牵涉于B细胞恶性肿瘤的发病机制中，所述异常的信号传导被广泛理解为推动疾病进展的主要机制之一[5,6]。DLBCL中BCR的连续活化引起调节蛋白和衔接蛋白(例如脾酪氨酸激酶(SYK)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)和蛋白激酶C-β(PKCβ))的磷酸化和活化，尤其是在ABC型DLBCL中[3,7,8]。相比之下，GCB型DLBCL中的致癌性信号传导的起始和增强共同依赖于PI3K/mTOR信号传导，所述PI3K/mTOR信号传导与核因子κB(NF-κB)无关[9,10]。近年来，越来越多的研究集中于对BCR信号传导的治疗性抑制，尤其是用于治疗DLBCL的组合类治疗方案[7,11,12]。

DLBCL是异质性淋巴瘤，并且尽管利妥昔单抗(rituximab)的引入已极大地改善许多病例的结果，但所有病例的约30％～40％仍然是不可治愈的[32]。此情形的一个重要原因是如上文所述的ABC和GCB型DLBCL涉及不同的信号传导路径。ABC亚型的突出特征为具有MYD88、CARD11、CD79A和CD79B突变，体现于其组成型地促进NF-κB路径信号传导，展现出不太有利的临床结果[8,33,34]。相比之下，GCB亚型更依赖于PI3K/AKT活性而非NF-κB路径[10]。这一信号多样性转化为不同程度的肿瘤侵袭性和对治疗方法的不同反应[35]。因此，对于DLBCL患者来说，BCR抑制剂，包括BTK、PI3K、SYK和PKCβ抑制剂，代表有前景的治疗策略。本文中的数据首次表明，使用恩扎妥林和依鲁替尼(ibrutinib)(BTK抑制剂)的组合治疗在体外和体内均对DLBCL产生增强的抗肿瘤效果。机理性数据表明此效果可能依赖于相关信号传导路径的失活和下调NOTCH1的表达。