[发明专利]具有驱动致癌突变的癌症的治疗

说明书

描述了通过组合施用CDK4/6抑制剂与另外的激酶抑制剂来治疗具有特定致癌驱动突变的癌症的方法和组合物，其中该特定组合提供有利的或协同的抑制活性，延迟对其他激酶抑制剂的获得性抗性，和/或扩展激酶抑制剂的功效。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月9日提交的美国临时申请62/655,135、于2018年4月13日提交的美国临时申请62/657,373、于2019年1月3日提交的美国临时申请62/788,024和于2019年2月26日提交的美国临时申请62/810,802权益。这些申请中的每一个的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明提供了用CDK4/6抑制剂与另外的激酶抑制剂配对治疗具有特定致癌驱动突变的癌症的方法和组合物，其中所述特定的组合提供有利的或协同的抑制活性，延迟对另外的激酶抑制剂的获得性抗性，和/或扩展激酶抑制剂的功效。

背景技术

癌症主要由个体一生中累积在基因组中的体细胞突变所驱动，另外还有表观遗传学和转录组学改变的贡献。这些体细胞突变按比例包括单核苷酸变体(SNV)，几个核苷酸到几十个核苷酸的插入和缺失(indels)，较大的拷贝数畸变(CNA)和大基因组重排(也称为结构变体(SV))。(参见Raphael et al.,Identifying driver mutations in sequencedcancer genomes:computational approaches to enable precision medicine.GenomeMed.2014；6(1):5)。致癌驱动子突变是指负责癌症的引发和维持的突变(参见Stratton etal.,The cancer genome.Nature 2009,458(7239):719-724)。通常在编码信号传导蛋白的基因中发现这些突变，这些蛋白对于维持正常的细胞增殖和存活至关重要。这些基因上突变的存在导致诱导并维持肿瘤发生的突变型信号传导蛋白的组成性激活，并赋予癌细胞生长优势，从而有利于其在肿瘤进展过程中的选择。

在过去的十年中，已经变得明显的是，可以通过在多个致癌基因中发生的复发性驱动子突变在分子水平上进一步定义癌症的子集。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，已经鉴定出许多驱动子突变，包括AKT1、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、BRAF、表皮生长因子受体(EGFR)、ERBB2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET和ROS1。此外，对这些驱动子突变的病理生物学的更深入了解导致了靶向特定驱动子突变的小分子的发展。在癌症的许多子集中，驱动子突变是互斥的。例如，EGFR，KRAS和ALK驱动子突变在NSCLC患者中是互斥的，一种突变代替另一种突变的存在会显著影响对靶向治疗的反应。因此，对这些突变的测试和相应的定制疗法被广泛接受为标准实践(Kitai et al.,Epithelial-to-MesenchymalTransition Defines Feedback Activation of Receptor Tyrosine Kinase SignalingInduced by MEK Inhibition in KRAS-Mutant Lung Cancer.Cancer Discov.2016；6(7)；754-69)。