[发明专利]药物制剂

说明书

提供了一种药物制剂，其包含任选地与生物增强剂的组合的抗结核药物。所述制剂用于治疗由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)引起的疾病。还提供了所述制剂的制备方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月5日提交的印度申请201821013065的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及药物制剂，其包含至少一种新的抗结核药剂和至少一种生物增强剂以及任选存在的至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还提供其制备方法和所述组合物用于预防、治疗或防止有此需要的患者中的疾病的用途。

背景技术

结核病(TB)仍然是全球范围的主要健康问题，并且依然是全球范围死亡率和发病率的重要原因。结核病(TB)影响全球三分之一的人口，2015年报告了1040万例新病例和180万例死亡。传染原结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是一种在世界范围引起结核病(TB)的致命的传染性病原体，其可通过被感染个体的气溶胶传播，在宿主内具有独特的生存能力，从而在活动性和潜在性疾病状态之间交替并逃离免疫系统防御。

尽管可以通过最佳的化学疗法治愈TB，但耐药性结核病[诸如多药耐药性结核病(MDR-TB)、广泛耐药性结核病(XDRTB)和完全耐药性结核病(TDR-TB)]的出现产生了应对该疾病的不利状况的新挑战。患有HIV的人中5％至10％也感染了结核病(通常称为合并感染)。根据WHO(2016年)，全球报告了1040万例新病例，其中150万例死亡，包括40万例具有HIV-TB合并感染的个体。此外，由于在1040万病例中，有480000例受多药耐药性结核病(MDR-TB)的影响——10％符合广泛耐药性结核病(XDR-TB)的标准，且100000例受利福平耐药性TB的影响，以及190000例死亡，因此该疾病是公共卫生的重中之重。由于各种复杂性和HIV-TB合并感染的高负担，MDR-TB、XDRTB和TDR-TB的治疗存在问题。显然，目前可用的药物和疫苗对TB控制没有显著影响。直到今天，XDRTB尚无可以指导其治疗的指南或证据，显示出使用二线和三线药物仅26％的治愈率。不幸的是，日益增加的抗生素耐药性负担又加上开发新抗生素的努力减少。

耐药性TB的扩散是全球TB控制的主要威胁。现在，这些菌株已在大多数国家根深蒂固，并以惊人的速度传播。多药耐药性(MDR)TB分离物对两种用于TB治疗的前沿药物异烟肼(INH)和利福平有耐药性，并且在每个调查的国家都检测到。世界范围内成千上万的人未经治疗，并继续传播这种疾病的耐药形式。在2006年首次检测到的广泛耐药性(XDR)TB菌株对一线和二线抗结核抗生素有耐药性。现在，XDR-TB在100多个国家存在，并且占MDR-TB病例的约10％。目前，在不利于患者顺应性的六个月疗程中，该疾病通过作为四种抗微生物药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的联合的标准疗法进行治疗。因此，TB治疗是长期的；药物敏感菌株的标准治疗为6到12个月，而耐药性TB患者必须忍受更长疗程(24个月或更长)，副作用严重、成本高且治愈机会低。诊断延迟和不适当的治疗导致耐药性的倍增；完全耐药性(TDR)TB的令人担忧的出现最好地突显了这一点，其使用现有药物基本上是不可治愈的。长期治疗与副作用的组合导致顺应性差，这是耐药性发展的主要因素。因此，很明显，面对高度耐药性TB，当前治疗和控制TB的方法是不可持续的。

结核分枝杆菌的耐药性主要归因于自发突变的发生和随后的后续治疗对突变体的选择。然而，一些耐药性临床分离物在与给定抗生素的耐药性相关的任何基因中均未出现突变，这表明其他机制参与了耐药性的形成，即存在外排泵系统。这种耐药机制导致从细菌细胞中外排各种抗TB药物，从而降低了细胞内药物浓度。这样，芽孢杆菌能够使抗生素治疗无效。