[发明专利]疫苗组合物

说明书

本发明提供了一种疫苗组合物，其包含具有一个或多个CD8+T细胞表位的丝状病毒肽，其中所述肽连接至纳米颗粒。

发明领域

本发明涉及包含黄病毒肽的疫苗组合物，以及这种组合物在治疗和预防黄病毒感染中的用途。

发明背景

黄病毒是一类阳性单链包膜RNA病毒，可能感染人类并严重威胁公共健康。尤其是，黄病毒是寨卡热（Zika fever）、登革热、黄热病和西尼罗河热的病原体。这些疾病通常以包括发热、呕吐、头痛、关节痛和肌肉痛的症状为特征，尽管每种疾病也可能伴有更严重的症状。例如，寨卡病毒在怀孕期间的母婴传播可能导致脑畸形，并且寨卡病毒感染也与格林-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome）有关。 登革热可能发展成威胁生命的登革出血热综合症或登革热休克综合症。黄热病可能会引起肝脏损害，从而导致出血和肾脏问题。 西尼罗河热可能扩散到神经系统，引起脑炎或脑膜炎。

黄病毒是虫媒病毒，这意味着它们是通过受感染的节肢动物媒介（例如蚊子和壁虱）传播的。 黄病毒的地理分布主要由节肢动物媒介决定。 在大多数情况下，这些媒介仅限于热带和亚热带地区，例如东南亚和南美。 但是，气候变化似乎正在扩大某些病媒的分布，从而增加处于感染黄病毒感染风险的人群。 此外，已经证明引起传播寨卡病毒和黄热病病毒的蚊子能够适应高密度城市地区的生存。 因此，重要的是找到有效的方法来遏制黄病毒感染。

尽管某些黄病毒（例如西尼罗河病毒）仅偶然感染人类，但其他黄病毒（例如黄热病病毒、登革热病毒和寨卡病毒）主要存在于节肢动物-人生命周期中。 这种黄病毒在人宿主中生长良好，病毒滴度高，使感染可以循环回节肢动物媒介并转移到新的人宿主上。 在这两种情况下，媒介引起的传播以及感染其他物种（如猴子和鸟类）的能力都意味着黄病毒感染倾向于迅速而轻松地传播。 因此，控制黄病毒感染的传播具有挑战性。

黄病毒基因组的结构也使得控制扩散更具挑战。 存在很少的用于单链RNA复制的校对和校正机制。 因此，在复制过程中产生的突变经常保留在基因组中，并传递给下一代。因此，黄病毒进化迅速。

尽管存在一种安全有效的黄热病疫苗，但寨卡病毒、登革热病毒或西尼罗河病毒并非如此。存在一种登革热病毒疫苗，但仅建议用于以前感染过登革热病毒的人，因为以前未感染过这种病毒的人的结局可能会恶化。 暴露于一种血清型的登革热病毒（例如DENV-1、DENV-2、DENV-3或DENV-4）可能会恶化随后对另一种登革热血清型的感染，因此目前正在临床试验的登革热疫苗在其制剂中包括登革热血清型。 由于寨卡病毒与登革热病毒密切相关，因此任何寨卡病毒疫苗也都需要将抗体依赖的登革热病毒感染增强的可能性降至最低。因此，需要针对寨卡病毒、登革热病毒和西尼罗河病毒感染的有效疫苗。

发明概述

本发明涉及黄病毒疫苗组合物，其刺激免疫反应，同时避免通常与含病毒的疫苗相关的不良临床作用。该疫苗组合物可提供针对多种黄病毒（例如寨卡病毒、登革热病毒和/或西尼罗河病毒）和/或特定物种的多种谱系或血清型（例如非洲寨卡病毒、亚洲寨卡病毒、DENV-1、 DENV-2、DENV-3和/或DENV-4）的保护。

本申请的发明人惊奇地发现，纳米颗粒（例如金纳米颗粒）可以用于诱导对设计成刺激针对黄病毒的T细胞应答的疫苗组合物的有效应答。纳米颗粒的使用消除了在疫苗组合物中使用病毒的需要。 还避免了可能在临床中与不良反应相关的传统佐剂的使用。因此，降低了个体在施用疫苗组合物后发生不良反应的可能性。

本发明人还鉴定了在不同黄病毒之间保守的并且由MHC分子呈递到被那些病毒感染的细胞上的多个肽。 在疫苗组合物中包含这种保守的肽可以赋予针对多种黄病毒和/或特定物种的多种谱系或血清型的保护能力。 在疫苗组合物中包含与不同的HLA超型结合的多个保守肽可产生对具有不同HLA类型的个体有效的疫苗。